Checkpoint Kinase 1 (CHK1); A Pharmacological Target in Cancer

Pounami Samadder, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Stabilita genomu je klíčem ke zdravému životu. Ačkoli je genom pod neustálým vlivem faktorů poškozujících DNA, a to jak z vnějšího, tak i vnitřního prostředí buňky (buněčné metabolity, chyby při replikaci), vyvinuly se v buňkách opravné mechanismy, které udržují jeho integritu. Pokud poškození DNA nelze opravit, speciální buněčný mechanismus (DDR) aktivuje zastavení buněčného cyklu, případně indukuje apoptózu. Regulace buněčného cyklu vyvolaná poškozením DNA je kritickým bodem k zachování integrity genomu. Nezbytnou úlohu v tomto procesu hrají proteinové kinázy, jako je CHK1, které regulují vstup buněk do S a G2/M fáze buněčného cyklu. Současné studie ukazují, že zastavení buněčného cyklu může vést k vyšší citlivosti nádorových buněk k faktorům poškozujícím DNA. Inhibice funkce CHK1 by tak potenciálně mohla být využita k chemosenzitizaci buněk pomocí selektivních nízkomolekulárních látek s minimálními vedlejšími účinky. Nalezení takových inhibitorů by nejen pomohlo objasnit mechanismus vzniku rakoviny spojené s CHK1, ale navíc by takové látky mohly být využity k terapeutickým účelům. Nejnovější trendy v léčbě rakoviny se navíc posouvají od klasických genotoxických látek k tzv. personalizované léčbě cílené na specifické typy nádorů. Proto by identifikace biomarkerů a pochopení genetického pozadí vzniku rakoviny mohla nalézt uplatnění v nádorové léčbě spojené s CHK1.

Abstract:

Genomic stability is key to healthy being. Although the genome is constantly challenged throughout its lifetime by external DNA damaging agents, and/or internal cell metabolism and replication errors, repair systems have highly evolved to safeguard the genome. However, if irreparable, the DNA damage and response (DDR) machinery induces cell cycle arrest and/or apoptosis. DNA damage induced cell cycle regulation is a crucial step to preserve genomic integrity. Cancer cells incur repair defects and survive mainly through reliance on checkpoints including Checkpoint kinase 1 (CHK1). CHK1 is a vital gatekeeper gene which regulates the entry of cells through S and G2/M phase. Cell cycle abrogation has been evidenced to sensitize specifically cancer cells to DNA damaging agents. Particularly, inhibition of CHK1 has been considered as an attractive chemo-sensitizing strategy. Hence, developing optimal strategies for targeting CHK1, especially to identify selective small-molecule inhibitors with minimal antagonistic effects are desired. Identification of such potent inhibitors will not only help elucidating mechanisms of cancer development involving CHK1 but also provide therapeutic opportunities. Furthermore, the paradigm of cancer treatment is now moving from genotoxic agents to personalized medicine. Hence understanding and identifying biomarkers and genetic backgrounds, might find scope for CHK1 mediated monotherapy.

Keywords

CHK1, oprava DNA, nízkomolekulární inhibitory, faktory poškozující DNA, rakovina, DNA repair, small molecule inhibitors, DNA damaging agents, cancer

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 30. 1. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 27. 6. 2017
• Supervisor: doc. Mgr. Lumír Krejčí, Ph.D.
• Reader: doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D., MUDr. Libor Macůrek, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry (4-years) / Biomolecular Chemistry