Divergentně orientovaná syntéza nových polycyklických isochinolinů a tetrahydrobenzo[d]azepinů pomocí syntézy na pevné fázi

Mgr. Petra KRÁLOVÁ, Ph.D.

Advanced ('rigorózní') thesis

Diversity-oriented solid-phase synthesis of novel polycyclic isoquinoines and tetrahydrobenzo[d]azepines

Abstract:

Předložená rigorózní práce se zabývá divergentně orientovanou syntézou isochinolinů a tetrahydrobenzo[d]azepinů pomocí syntézy na pevné fázi. Principem této metodiky byla příprava společného intermediátu, jež byl dále modifikován za různých podmínek vhodnými acylačními činidly, jako například -/-aminokyselinami či jodoctovou kyselinou. Přičemž klíčový intermediát byl připraven z výchozího Fmoc-allylglycinu pomocí sedmi krokové syntézy zahrnující dvě zásadní reakce, a to metatézi a [4+2] Diels-Alderovu cykloadici, jež byly postupně optimalizovány pro modelový substrát. Po vývoji metodiky bylo přistoupeno ke stanovení limitů a omezení navrhované metodiky otestováním celkem dvanácti alkynolů, čtyřech dienofilů a třech elektrofilů, což vedlo celkem ke dvaceti finálním derivátům. Připravené látky byly podrobeny cytotoxickému a antimikrobiálnímu screeningu vůči vybraným nádorovým liniím a bakteriálním kmenům. Jedenáct derivátů vykazovalo mikromolární cytotoxickou aktivitu a pět derivátů dosahovalo antibakteriálních vlastností proti M. lutteus a S. aureus. Výsledky výzkumy byly publikovány v impaktovaném časopise a diskutovaná publikace je součástí předložené rigorózní práce.

Abstract:

This thesis is devoted to the reagent-based diversity oriented solid-phase synthesis of isoquinoline and tetrahydrobenzo[d]azepine derivatives. The main deal of the methodology was preparation of common intermediate, which could be further modified under various reaction conditions using appropriate acylating agents, e. g. -/-aminoacids or iodoacetic acid. The key intermediate was synthesized from the starting Fmoc-allylglycine in seven steps including two ring-closure enyne methathesis and Diels-Alder reaction. Both of these reactions were gradually optimized for model substrate and after that, the developed conditions were applied to determine limitations and scopes of the suggested methodology. We tested twelve alkynols, fourth dienophiles and three electrophiles. In total, twenty final derivatives were successfully prepared. All prepared derivatives were subjected to cytotoxic and antimicrobial screening against selected cytotoxic cell lines and bacterial strains. More than twelve derivatives exhibited micromolar cytotoxic activity against at least one or more tumor cell lines and five derivatives had antibacterial activity against M. lutteus and S. aureus. The outcome of this research was published in the impacted journal (Journal of Organic Chemistry) and the discussed publication is also included in this thesis.

Keywords

isochinoliny, syntéza na pevné fázi, metatéze, Diels-Alderova cykloadice, Fmoc-allylglycin

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 6. 12. 2023

Thesis defence

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Advanced ('rigorózní řízení') programme / field:
Organic Chemistry / Organic Chemistry