Predikce prostupu derivátů fenoxytakrinu přes hematoencefalickou bariéru

Bc. Michaela Vanická

Master's thesis

Predicting Phenoxytakrine Derivatives Transport Through Blood-brain Barrier

Abstract:

Terapie Alzheimerovi choroby (AD; Alzheimer's disease), jež je nejčastější formou demence, je vzhledem k celosvětovému stárnutí populace, stále větším problémem. Současná léčba AD spočívá v potlačení příznaků nebo zpomalení progrese, nikoliv v léčbě příčiny. Vzhledem ke složité etiologii onemocnění je kauzální léčba komplikovaná a vyžaduje vývoj nových léčiv. Deriváty takrinu/fenoxytakrinu se v posledních letech zdají být vhodnými kandidáty pro léčbu AD. Výhodou oproti zavedeným lékům je jejich zaměření na více cílů současně, což může být klíčem k úspěšné léčbě onemocnění se složitou patogenezí. Předmětem této diplomové práce je predikce prostupu nově syntetizovaných derivátů fenoxytakrinu HEB (hematoencefalickou bariérou) a ověření jejich cytotoxicity. Predikce propustnosti in vitro je důležitou součástí preklinických studií a to především v rané fázi vývoje. V porovnání s testováním in vivo dokáží buněčné modely rychle a levně predikovat CNS (centrální nervová soustava) dostupnost u velkého množství potenciálních léčiv. Propustnost derivátů fenoxytakrinu je v této práci testována pomocí in vitro buněčného modelu využívajícího lidskou buněčnou linii hCMEC/D3. Většina testovaných derivátů prokázala značnou cytotoxicitu. Predikce propustnosti derivátů fenoxytakrinu byla stanovena u dvou vybraných zástupců s nejnižší cytotoxicitou. Na základě naměřených hodnot na našem modelu byl jeden z derivátů klasifikován jako nedostupný pro CNS a jeden byl vyhodnocen jako látka s nejistou prostupností. Fenoxytakriny prokazatelně inhibují současně více domén, proto i nadále zůstávají předmětem výzkumu. Dostupnost v CNS je vhodné u slibných kandidátů ověřit také in vivo experimenty.

Abstract:

Alzheimer's disease (AD), which is accompanied by dementia, is an increasing problem due to the global aging of the population. Current treatment for AD is to suppress symptoms or slow progression, not to treat the causes. Because of complex etiologies of the disease, causal treatment is complicated and requires the development of new drugs. Tacrine/phenoxytacrine derivatives appear to be suitable candidates for the treatment of AD in recent years. The advantage over established drugs is their focus on multiple targets, which may be the key to the successful treatment of diseases with complex pathogenesis. The subject of this diploma thesis is the prediction of penetration of newly synthesized phenoxytacrine derivatives through the blood-brain barrier and the control of their cytotoxicity. Prediction of in vitro permeability is an important part of preclinical studies, especially in the early stages of research. Compared to in vivo experiments, it is possible to predict the CNS availability quickly and inexpensively for a large sets of drugs. The permeability of phenoxytacrine derivatives was measured using an in vitro cell model with the human cell line hCMEC/D3. The most of measureddrugs of this seriesproved considerable cytotoxicity. The prediction of the permeability of phenoxytacrine derivatives was determined for two selected drugs with the lowest cytotoxicity. The measurements of permeability through the cell monolayer predicted that the one of these test compounds have no potential pass the BBB. The second compound have a insecure penetration. Phenoxytacrines have been shown to be multitarget drugs in AD pathophysiology, so they continue to be the subject of research. CNS availability should be also verified in in vivo experiments with promising candidates.

Keywords

Deriváty fenoxytakrinu, hCMEC/D3, buněčné modely, in vitro, Alzheimerova choroba.

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 5. 2021

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: doc. RNDr. Tomáš Roušar, Ph.D.

University of Pardubice

Faculty of Chemical Technology

Master programme / field:
Bioanalytical Laboratory Diagnostics in Medicine / Bioanalytical Laboratory Diagnostics in Medicine