Analýza sekvenčních variant u pacientů s vzácným onemocněním

Bc. Aneta Žáčková

Bachelor's thesis

Analysis of sequence variants in patients with rare diseases

Abstract:

V této bakalářské práci se věnuji analýze variant v exomech pacientů s neuromuskulárním onemocněním, u kterých však v genech asociovaných s neuromuskulárním onemocněním nebyla nalezena monogenní příčina. U těchto pacientů se tedy uvažuje možná polygenní dědičnost, která zejména u vzácných onemocnění diagnostiku ztěžuje. Data pro tuto bakalářskou práci poskytlo Centrum molekulární biologie a genetiky pod Fakultní nemocnicí Brno. V rámci bakalářské práce byla nejprve provedena bioinformatická analýza, jejíž cílem byla detekce variant pro každého pacienta a zdravou kontrolní osobu z datového souboru. Následně byly vytvořeny všechny možné kombinace dvou variant, které každá osoba nese. Z nich pak byly nalezeny ty, které nese alespoň 75 % pacientů a nikdo ze zdravé kontrolní skupiny. Na základě souboru takových kombinací byly hledány signální dráhy, které by mohly výskyt onemocnění ovlivňovat, a to metodou analýzy obohacení genové sady. Geny, ve kterých se varianty nachází, byly přiřazeny do enzymových komplexů a metabolických drah. Detekované signální dráhy se ukázaly mít souvislost s neuromuskulárními procesy, což může vést k poruchám a projevu onemocnění. I přes některé limitace, jako je například malý počet analyzovaných pacientů a variabilita ve fenotypových projevech, se metody aplikované v předkládané práci jeví jako slibné pro studium dalších typů vzácných dědičných onemocnění, u kterých nebyly zjištěny monogenní příčiny.

Abstract:

In this thesis I study variants in exome of patients with neuromuscular disease, where single causal variant in genes associated with neuromuscular diseases was not found. Therefore, a possible polygenic inheritance is assumed, which makes diagnosis very difficult, especially in patients with rare diseases. Data for this thesis was provided by the Centre of Molecular Biology and Genetics in the University Hospital Brno. First, we performed a bioinformatic analysis to detect variants for each patient and the healthy control group in the dataset. Subsequently, all possible combinations of two variants carried by each person were created. Then, those carried by at least 75 % of the patients and none of the healthy control group were found. On the basis of the set of such combinations, we searched for signaling pathways that could influence the disease occurrence by executing gene set enrichment analysis. Those genes in which the variants were found have been assigned to enzyme complexes and metabolic pathways. Detected signaling pathways emerged to be related to the neuromuscular processes, which may lead to disorders and diseases manifestation. Despite limitations such as small number of patients analyzed and diversity in phenotypic manifestations, the methods applied in the presented thesis look promising for the studies of other types of rare inherited diseases, where monogenic causes were not found.

Keywords

Neuromuskulární onemocnění, Celoexomové sekvenování, Jednonukleotidový polymorfismus, Polygenní dědičnost, Sekvenční analýza, Bioinformatika, Signální dráhy, Neuromuscular disease, Whole exome sequencing, Single nucleotide polymorphism, Polygenic inheritance, Sequence analysis, Bioinformatics, Signaling pathways

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 16. 5. 2022

Thesis defence

• Date of defence: 29. 6. 2022
• Supervisor: Mgr. Kamila Réblová, Ph.D.
• Reader: Mgr. Hana Grombiříková

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Computational biology and biomedicine / Biomedical bioinformatics