Metabolizace inhibitorů protonové pumpy v závislosti na genovém profilu pacienta

Bc. Natálie Mlčůchová

Master's thesis

Metabolism of proton pump inhibitors depending on the patients gene profile

Abstract:

Inhibitory protonové pumpy (PPIs) patří celosvětově mezi jedny z nejvíce předepisovaných léčivých přípravků. Selektivně zvyšují pH v žaludeční oblasti, a tím zamezují poškození tkáně gastrointestinálního traktu (v případě nedostatečné přirozené protekce). Nejčastěji se podávají při profylaxi či léčbě peptických vředů nebo refluxní choroby jícnu (GERD) pacientům s těmito acidopeptickými chorobami. Metabolizace této skupiny léčiv probíhá v játrech prostřednictvím cytochromů P450 (CYP) 2C19 a 3A4. Bylo zjištěno, že některé jednonukleotidové polymorfismy (SNPs) významně ovlivňují schopnost jedince odbourávat některé PPIs. Polymorfní oblasti v genu CYP2C19 mohou být využity k rozdělení pacientů užívajících některé PPIs do skupin na metabolizátory špatné (pomalé), intermediární, extenzivní (normální) a ultrarychlé. U ultrarychlých metabolizátorů je predispozice k nižší účinnosti některých PPIs, a naopak u špatných metabolizátorů se některé PPIs neodbourávají a dochází ke kumulaci léčiva. Avšak při preskribci PPIs se tento farmakogenetický aspekt dosud nezohledňuje. Na základě literární rešerše byly vybrány SNPs s vyšším procentuálním zastoupením minoritní alely u evropské populace, které významně ovlivňují míru metabolizace PPIs. Jedná se o varianty genu CYP2C19*2 (přítomna u špatných a intermediárních metabolizátorů) a CYP2C19*17 (přítomna u ultrarychlý metabolizátorů). Práce se zaměřuje na jeden konkrétní PPI, lansoprazol (LAN). Cílem této farmakogenetické-metabolomické studie bylo ověření využitelnosti originální metodiky stanovení specifického genového profilu pacienta při individualizaci léčby PPI, tedy zhodnocení závislosti metabolizace vybraného PPI (LAN) na haplogenotypovém profilu CYP2C19. V rámci této diplomové práce byl stanoven kombinovaný genotyp CYP2C19 u pacientů užívajících tento preparát z důvodu profylaxe peptického vředu nebo GERD. U těchto pacientů byly stanoveny plazmatické koncentrace LAN, a jeho metabolitu 5-hydroxylansoprazolu (OHL). Poznatky z této práce by mohly přispět k inovaci doporučení při preskripci PPIs s cílem individualizace farmakoterapie pro lepší profylaktické a terapeutické výstupy.

Abstract:

Proton pump inhibitors (PPIs) are one of the most prescribed drugs worldwide. PPIs selectively increase pH in the stomach and therefore inhibit tissue damage to the gastrointestinal tract (in case of insufficient natural protection). They are administrated often for prophylaxis or to treat stress ulcers or gastroesophageal reflux disease (GERD) in patients with the acid peptic disease. Metabolism of this group of medication is occurred in the liver by cytochrome P450 (CYP) 2C19 and 3A4. It was found, that some single nucleotide polymorphisms (SNPs) significantly affect the ability of individuals in PPIs metabolism. Polymorphic area in gene CYP2C19 divided patients who use PPIs into poor metabolizers, intermediate metabolizers, extensive metabolizers, and ultrarapid metabolizers. Ultrarapid metabolizers have a predisposition to lower efficacy of some PPIs, on the other hand, poor metabolizers metabolize PPIs less effectively and the drug is cumulated. However, this pharmacogenetic aspect does not take into account prescription PPIs. SNPs with higher minor allele frequency in European and which are involved in the metabolism of PPIs were selected based on literature. Two variants CYP2C19*2 (present in poor and intermediate metabolizers) and CYP2C19*17 (present in ultrarapid metabolizers) were chosen. This diploma thesis focus on one particular PPI, known as lansoprazole (LAN). This pharmacogenetic-metabolomic study aimed to verify our original methodology of analyzing specific patient’s gene profiles in individualized PPI treatment, thus assessing the relation between the metabolism of particular PPI (LAN) and CYP2C19 haplogenotype profile. In this diploma thesis combined genotype CYP2C19 in prophylaxis of stress ulcers or in patients with GERD were evaluated. In these patients, plasma concentrations of LAN and 5-hydroxylansoprazole (OHL) were determined. These findings could contribute to innovation in the case of administration of PPIs with an aim to individualise pharmacotherapy to better prophylaxis and therapeutic outcomes.

Keywords

inhibitory protonové pumpy, pomalý metabolizátor, ultrarychlý metabolizátor, ambivalentní metabolizátor, genový profil, farmakogenetika, farmakokinetika, terapeutické monitorování léčiv, proton pump inhibitors, poor metabolizer, ultra-rapid metabolizer, ambivalent metabolizer, gene profile, pharmacogenetics, pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 19. 5. 2022

Thesis defence

• Date of defence: 21. 6. 2022
• Supervisor: doc. RNDr. Petra Bořilová Linhartová, Ph.D.
• Reader: PharmDr. Jiří Kos, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Bioanalytical Laboratory Diagnostics in Medicine - Bioanalytic / Bioanalytical Laboratory Diagnostics in Medicine - Bioanalyst