MD simulace inkluzních komplexů koordinačních sloučenin d-prvků pro výpočty NMR stínění

Bc. Jakub Jakubec

Master's thesis

MD simulations od inclusion complexes of transition metals for NMR shift calculations

Anotácia:

Aktivnı́ výzkum zabývajı́cı́ se vývojem nových protirakovinových léčiv odhalil terapeutický potenciál slabě vázaných inkluznı́ch komplexů složených z monofunkčnı́ch derivátů cisplatiny a makromolekulárnı́ch nosičů. Tato práce zkoumá komplexy tvořené platinovými hosty na bázi 4-fenylpyridinu a hostitelskou molekulou kukurbit[7]urilu. Hlavnı́m cı́lem této studie bylo podpořit experimentálnı́ NMR měřenı́ pomocı́ nástrojů výpočetnı́ chemie. Analýza klasických MD simulacı́ odhalila jasnou preferenci hlubšı́ enkapsulace hostů v důsledku změny organického ligandu (Phe vs. F5Phe) jakož i hydrolýzy Pt-Cl vazby. Tato pozorovánı́ byla přı́mo potvrzena profily volné energie disociace komplexu zı́skanými pomocı́ metody Adaptive Biasing Force. Vypočtené energetické profily poskytly také informace o výšce vstupnı́ch bariér a relativnı́ vazebné afinitě. Komplexačnı́ chemické posuny byly vypočteny pomocı́ dvou přı́stupů: ”Nucleus Independent Chemical Shifts” (NICS) a explicitnı́ kvantově-chemický výpočet. Zatı́mco přı́stup NICS ukázal lepšı́ celkovou numerickou shodu s experimentálnı́mi daty pro některé komplexy než explicitnı́ výpočet, selhal při reprodukci jasných experimentálnı́ch trendů, zejména u fluorových atomů. Explicitnı́ výpočet částečně replikoval trendy, ale chyběla mu celková přı́znivá numerická shoda. Tı́mto tedy tato práce položila základy pro výpočet komplexačnı́ch chemických posunů, které však vyžadujı́ dalšı́ kalibraci metodiky.

Abstract:

The ongoing research into discovering new cancer treatments has revealed significant potential in exploring weakly bound inclusion complexes comprised of monofunctional derivatives of cisplatin and macromolecular carriers. This thesis investigates the complexes formed by phenyl-pyridine (Phe) based Pt guests and cucurbit[7]uril host using computational chemistry tools, with the goal of supporting experimental NMR measurements. Analysis of unbiased MD simulations revealed a clear pattern of deeper encapsulation of guests subjected to either a change of anchor (Phe vs F5Phe) or hydrolysis of the Pt coordination sphere (Cl vs aqua ligand). These observations were directly confirmed by the free energy profile of complex dissociation obtained using the Adaptive Biasing Force method. Calculated profiles also provided additional information about the height of entry barriers and binding energies. Finally, complexation chemical shifts were calculated using two approaches: Nucleus Independent Chemical Shifts (NICS) and explicit quantum-mechanical calculation. While the NICS approach showed better overall numerical agreement with experimental data for some complexes than explicit calculation, it failed to reproduce clear experimental trends, especially for the fluorine atoms. Explicit calculation partially replicated the trends but lacked favorable overall numerical agreement. Thus, this work lays the groundwork for calculating complexation shifts, requiring further calibration in the future.

Keywords

platinová léčiva, makrocyklické nosiče, kukurbiturily, inkluznı́ komplexy, výpočetnı́ chemie, molekulárnı́ dynamika, výpočty volných energiı́, nukleárnı́ magnetická rezonance, platinum drugs, macrocyclic carriers, cucurbiturils, inclusion complexes, computational chemistry, molecular dynamics, free energy calculations, nuclear magnetic resonance

Jazyk práce: English

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 16. 5. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 12. 6. 2024
• Vedúci: Mgr. Jan Novotný, Ph.D.
• Oponent: doc. RNDr. Martin Dračínský, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / odbor:
Chemistry / Structural Chemistry