Behavioural aspects and neural substrates of neuropsychiatric disorders with emphasis on social cognition

Mgr. Petra Zemánková, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Parkinsonova nemoc (PN), cervikální dystonie (CD) a schizofrenie (SCH) se jeví jako komplexní onemocnění mozkových sítí, u kterých abnormální aktivita v rámci síťové konektivity zásadně narušuje motorické, senzorické, kognitivní, afektivní i sociální funkce. V dizertační práci se zaměřujeme na neuropsychiatrické aspekty daných onemocnění, což jsou symptomy spadající do takzvané „šedé zóny“ mezi neurologií a psychiatrií. Současně jsme zkoumali potenciál funkční konektivity stát se biomarkerem specifických fenotypů v rámci neuropsychiatrických onemocnění. Nejprve jsme vypracovali komplexní přehledovou studii na téma psychosociálních faktorů, které mají vliv na motorické funkce u PN. Dále jsme zkoumali kognitivní stav a sociálně-kognitivní funkce pomocí úkolu testujícího teorii mysli (TM) u pacientů s CD a SCH, a výkon v obou doménách jsme srovnávali se zdravými kontrolami (ZK). U SCH jsme se navíc zabývali jemnými neurologickými příznaky („soft signs“). Pomocí psychofyziologické interakce (PPI) a Grangerova kauzálního modelování (GCM) jsme také popsali simultánní a zpožděnou funkční konektivitu mezi oblastmi zodpovědnými za sekvencování pohybů u pacientů se SCH a ZK. Nakonec jsme se zabývali klidovou funkční konektivitou neuronální sítě velkého rozsahu a jejím vztahem k sociální kognici u SCH a ZK. Pacienti s CD vykazovali horší výkony v kognitivních testech než ZK, konkrétně měli zhoršené exekutivní funkce a verbální paměť. V těchto oblastech měli slabší výkon i pacienti se SCH, u nich jsme navíc pozorovali oslabenou pracovní paměť a psychomotorické tempo. Ve srovnání se ZK dosahovaly obě klinické skupiny horších výsledků i v sociální kognici v rámci obou domén - kognitivní i afektivní. Výsledky funkční konektivity v klidovém stavu v rámci jednotlivých skupin naznačují, že u ZK výkon v úkolu zaměřeném na TM pozitivně koreluje s fronto-amygdální konektivitou, zatímco u SCH jsme pozorovali negativní korelaci výkonu s fronto-subkalosální konektivitou. Naopak zvýšená kortiko-kortikální konektivita v rámci frontálního laloku byla pozitivně asociována se schopností empatie u pacientů se SCH. PPI analýza u pacientů se SCH odhalila inhibiční deficit v rámci fronto-parietální sítě v průběhu exekuce sekvenčních pohybů. GCM analýza navíc prokázala signifikantní opožděnou efektivní konektivitu z pravého premotorického kortexu do pravého prekunea specifickou výhradně pro SCH skupinu s neurologickými příznaky. V této práci jsme poskytli přehled o tom, že psychosociální aspekty, zahrnující sociální interakci a emoční regulaci, ovlivňují kapacitu motorického učení u PN, navíc jsme jako první publikovali záznam o tom, že pacienti s CD mají oslabenou kognitivní i afektivní TM. Odtud vyvozujeme, že sociálně-kognitivní funkce by měly být zahrnuty mezi nemotorické aspekty poruch hybnosti jako další významný faktor. A nakonec, vzorce funkční konektivity asociované s neuropsychiatrickými aspekty se zdají být slibnými kandidáty na biomarkery určitých fenotypů daných onemocnění, a zároveň reprezentují nové diagnostické a terapeutické cíle umožňující více personalizovanou léčbu.

Abstract:

Parkinson’s disease (PD), cervical dystonia (CD), and schizophrenia (SCH) emerge as complex network disorders, in which abnormal activity within brain network connectivity strongly affects motor, sensory, cognitive, affective, and social functions. In the thesis neuropsychiatric features - symptoms which lie in the “grey zone” between neurology and psychiatry, of the three disorders are investigated, and candidates of functional connectivity biomarkers of the neuropsychiatric disease phenotypes are explored. First, comprehensive review on psychosocial factors affecting motor functions in PD is presented. Next, cognitive status and socio-cognitive functions using a Theory of mind (ToM) task in two clinical populations, people with CD and SCH, are assessed and compared with healthy controls (HC). In addition, neurological soft signs were investigated in SCH. We also characterized simultaneous and lagged functional connectivity between brain regions involved in movement sequencing using psychophysiological interaction (PPI) and the Granger causality modeling (GCM) in SCH and HC. Finally, resting state large-scale network functional connectivity correlates of social cognition were examined in SCH and HC. In comparison to HC, CD patients displayed significantly decreased cognitive abilities, particularly in executive function and verbal memory tasks. Similarly, SCH patients performed significantly worse in the subtests measuring verbal memory and executive function, however they performed poorly also in working memory and processing speed tests. Difficulties in social cognition on both cognitive and affective levels in ToM task were observed in both clinical populations compared to HC. Resting state functional connectivity analysis within-group indicated that ToM performance was positively associated with fronto-amygdalar connectivity in HC, whereas negative associations were found in SCH with fronto-subcallosal connectivity. An increased cortico-cortical connectivity within frontal lobe was linked with better empathy skills in SCH, however. PPI analysis revealed a deficit in inhibitory connections within fronto-parietal network in SCH with motor abnormalities during sequential task. Moreover, GCM showed a significant lagged effective connectivity from right premotor cortex to right precuneus specific for SCH group with motor abnormalities only. We provided overview that psychosocial aspects, including social interaction and emotion regulation, modulate motor learning capacity in PD, moreover, we are the first to report deficit in ToM in CD. In conclusion, social cognition should be considered another important domain within non-motor features of movement disorders. Furthermore, functional connectivity patterns associated with specific neuropsychiatric aspects seem to be promising candidates for disease phenotype biomarkers, representing novel diagnostic and therapeutic targets, allowing more personalized treatments.

Keywords

neuropsychiatry, social cognition, Parkinson’s disease, dystonia, schizophrenia, functional magnetic resonance imaging, functional connectivity

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 23. 3. 2018

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 11. 6. 2018
• Vedoucí: prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D.
• Oponent: prof. MUDr. Ing. Petr Hluštík, Ph.D., prof. Zvezdan Pirtošek, M.D., Ph.D., prof. MUDr. Peter Valkovič, Ph.D.

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Neurovědy (čtyřleté) / Neurovědy