Solid-phase synthesis of the new purines derivates and study of their properties

Mgr. Barbora LEMROVÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Výzkum v oblasti vývoje nových léčiv je velmi náročný proces, který zahrnuje studium velkého množství strukturně odlišných látek v relativně krátkém čase. Jedním z tradičních cílů medicinální chemie je vyvinout a zdokonalit syntetické přístupy tak, aby umožňovaly jednoduchou přípravu nových molekul (potenciálních léčiv) v dostatečném počtu pro primární biologický screening. Tyto kolekce sloučenin, nazývané také chemické knihovny, obsahují desítky až tisíce látek. Z tohoto důvodu je významné vyvíjet metody syntézy, které mohou být jednoduše použity pro přípravu různě substituovaných derivátů cílového skeletu, nebo dokonce zcela jiných skeletů za účelem zvýšení různorodosti chemické knihovny. Syntéza na pevné fázi a kombinatoriální chemie jsou velmi efektivní nástroje k dosažení tohoto cíle. Tato dizertační práce popisuje syntézu vybraných dusíkatých heterocyklů na pevné fázi. Aplikovatelnost vyvinutých metod pro syntézu knihoven byla ve všech případech testována přípravou menších souborů látek. Tyto skupiny látek vždy sloužily k vyhodnocení aplikovatelnosti a omezení každé metody pro budoucí přípravu větší chemické knihovny. Hlavní část práce byla zaměřena na syntézu různých derivátů purinu nebo deazapurinu a studium jejich biologických a spektrálních vlastností. V rámci práce byly kombinovány oba tradiční přístupy pro přípravu cílových sloučenin: (i) použití cyklizačních metod, které poskytují požadované deriváty; (ii) využití vhodně substituovaného purinového skeletu k modifikaci jeho struktury. Výzkum purinových derivátů nebyl založen na syntéze purinu z vhodných prekurzorů, ale naopak byla využita metoda imobilizace 2,6-dichlorpurinu na pevnou fázi a jeho následná modifikace. Bisheterocyklické deriváty purinu a 3-hydroxy-4(1H)-chinolonu byly připraveny právě touto strategií a podobná metoda byla využita i pro studium palladiem katalyzované C8-H arylace purinového jádra. Heterocyklizační technika byla využita pro syntézu deaza-analog, kde cílové sloučeniny vznikaly přímo na pevné fázi. Poslední řešené téma bylo zaměřeno na přípravu tetrasubstituovaných tetrahydrobenzodiazepinonů na pevné fázi. Zde byla jako výchozí komponenta využita 2-fluoro-4-chloro-5-nitrobenzoová kyselina, která již v minulosti byla na naší katedře studována jako vhodný materiál pro přípravu různých typů heterocyklů. Všechny získané strukturně nové sloučeniny byly podrobeny biologickému testování v tzv. MTT cytotoxickém testu. Bisheterocyklické sloučeniny purinu a hydroxychinolonu byly navíc studovány z pohledu fluorescenčních vlastností.

Abstract:

Research in a field of discovery and development of novel drugs is very demanding process in which usually large number of new chemical entities has to be studied in a short time. One of the basic goals of medicinal chemistry is to develop and improve synthetic pathways in a fashion that allows simple preparation of novel drug-like molecules in sufficient number for biological screening. Such collections of compounds are called chemical libraries which contain tens to thousands of chemical substances. This justifies the need of development of synthetic methods that can simply be applied for production of variously substituted derivatives of a target scaffold or even different scaffolds to increase molecular diversity inside the chemical libraries. Solid-phase synthesis and combinatorial chemistry have been proved to be efficient tools for completion this mission. This Ph.D. thesis describes synthesis of selected nitrogenous heterocycles with use of polysterene resin. In each case the applicability of developed procedures was tested by the preparation of smaller collections of compounds. These sets of compounds were prepared to evaluate limitation and scopes of developed methods for possible future preparation of larger chemical libraries. The main part of the work was focused on a synthesis of novel purine/deazapurine derivatives and subsequent study of their biological and also spectral properties. We have combined both traditional approaches for the preparation of target compounds: (i) use of cyclization methods from suitable linear precursors, (ii) use of suitably substituted purine scaffold for further chemical decoration. The latter approach was applied in our research of purine derivatives with 2,6-dichloropurine as a key building block. Bisheterocyclic molecules of purine and 3-hydroxyquinolin-4(1H)-one were prepared with use of this strategy and similar approach was used for study of palladium catalyzed C8-H arylation of solid-supported purine moiety. In a following research leading to some purine deaza-analogues we used heterocyclization technique giving the target scaffolds from suitably immobilized precursors. The last solved topic was dedicated to solid-phase preparation of selected tetrahydrobenzodiazepinones. In this topic 4-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoic acid was used as the starting material. All synthesized derivatives were subjected to biological screening of cytotoxicity using MTT test and the results obtained are discussed. Additionally, fluorescence properties of bisheterocyclic derivatives were studied.

Keywords

Purin, deazapurin, hydroxychinolon, benzodiazepinon, Pd-katalyzované reakce, syntéza na pevné fázi.

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 13. 6. 2013

Accessible from:: 13. 6. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 30. 8. 2013

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry