Klinický význam širokospektrých beta-laktamáz

MUDr. Miroslava HTOUTOU SEDLÁKOVÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Beta-laktamová antibiotika jsou širokou a různorodou skupinou přípravků, které jsou velmi oblíbené pro svůj rychlý baktericidní účinek, nízkou toxicitu, široké terapeutické rozmezí, malé množství lékových interakcí, výhodné farmakokinetické vlastnosti a relativně nízkou cenu. V současnosti je problém zvyšující se rezistence natolik závažný, že je považován za jedno z největších globálních rizik přímo ohrožující stabilitu světového zdravotnického systému. Rezistence bakterií zvyšuje morbiditu pacientů, prodlužuje jejich pobyt v nemocnici, prodražuje léčbu a zvyšuje riziko úmrtí. Objevují se nové mechanismy rezistence, které se celosvětově šíří a které ohrožují možnosti antibiotické léčby. Nejčastějším mechanismem rezistence k beta-laktamovým antibiotikům u gramnegativních bakterií je produkce beta-laktamáz. Závažný klinický význam mají především širokospektré beta-laktamázy typu ESBL a AmpC a v současnosti i karbapenemázy. Pro adekvátní antibiotickou terapii infekcí způsobených producenty těchto enzymů je nutné rychle a správně identifikovat nejen etiologické agens a jejich citlivost k antibiotikům, ale i detekovat přítomnost těchto nebezpečných fenotypů rezistence. Jedním z cílů této práce bylo stanovení senzitivity fenotypových metod pro detekci širokospektrých beta-laktamáz a karbapenemáz a vybrat nejvhodnější pro rutinní mikrobiologickou praxi. Dalším cílem této doktorské práce bylo zjistit výskyt enterobakterií s produkcí širokospektrých beta-laktamáz typu ESBL a AmpC u vybraných skupin pacientů a v nemocničním prostředí. Byla stanovena prevalence ESBL- a AmpC-pozitivních enterobakterií v gastrointestinálním traktu pacientů hospitalizovaných ve Fakultní nemocnici a v komunitním prostředí olomouckého regionu a dále u hemato-onkologických pacientů. Rovněž byly definovány nejčastější bakteriální původci nozokomiálních pneumonií u pacientů v intenzivní péči a stanovena četnost ESBL- a AmpC-pozitivních enterobakterií u této skupiny pacientů. Konečně se zjistil výskyt enterobakterií s produkcí širokospektrých beta-laktamáz typu ESBL a AmpC v prostředí a u personálu jednotek intenzivní péče. Neméně významným cílem, který si tato práce vytyčila, bylo stanovení četnosti enterobakterií a kmenů Pseudomonas aeruginosa rezistentních ke karbapenemům a zjistit mechanismy této rezistence. Ve Fakultní nemocnici Olomouc zatím nebyly detekovány enterobakterie a kmeny Pseudomonas aeruginosa produkující karbapenemázy. Rezistence ke karbapenemům v případě enterobakterií i pseudomonád byla způsobena produkcí širokospektrých beta-laktamáz typu ESBL a AmpC spolu s jiným přidruženým mechanismem, především sníženou propustností buněčné stěny a bakteriálním efluxem. Při zjišťování příčin šíření a strmého nárůstu rezistence k beta-laktamovým antibiotikům byl analyzován vliv selekčního tlaku. V rámci této doktorské práce se neprokázal vliv selekčního tlaku širokospektrých cefalosporinů pro jejich stále se snižující spotřebu a zároveň rostoucí bakteriální rezistenci k nim. Je zřejmé, že odolnost enterobakterií k širokospektrým cefalosporinům je natolik výrazná, že ani omezení jejich spotřeby nevede k poklesu rezistence. Pravděpodobně byla již překročena určitá hladina genů rezistence kolující v bakteriální populaci, které se horizontálně přenášejí rekombinačními procesy, a v současnosti dochází k nezadržitelnému šíření odolnosti k antibiotikům nezávislému na jejich spotřebě. To v sobě nese kacířskou myšlenku, že ani racionální antibiotická politika nezvrátí ani nezastaví růst rezistence a že se ocitáme skutečně na konci antibiotické éry. Nicméně ani tyto pesimistické vyhlídky by nás neměly odradi

Abstract:

t od dodržování, popř. zlepšování zásad racionální antibiotické léčby, protože jen tak můžeme zpomalit tempo tohoto negativního vývoje.

Abstract:

Beta-lactam antibiotics are a large and varied group of drugs that are very popular for their rapid bactericidal effect, low toxicity, broad therapeutic range, few drug interactions, favorable pharmacokinetic properties and relatively low price. At the present time, the problem of increasing resistance is so serious that it is considered as one of the greatest global risks directly threatening the stability of the world's health care system. Bacterial resistance causes higher morbidity and mortality of patients, prolonged hospital stay and higher hospitalization costs. There are emerging new mechanisms of resistance, which are spreading worldwide and limiting antibiotic therapy choices. The most frequent mechanism of resistance to beta-lactam antibiotics in Gram-negative bacteria is production of beta-lactamases. Those having serious clinical significance are mainly ESBL and AmpC broad-spectrum beta-lactamases and, recently, carbapenemases. For adequate antibiotic therapy of infections caused by producers of these enzymes, it is necessary to not only rapidly and correctly identify the etiological agents and their susceptibility to antibiotics but also detect the presence of these dangerous phenotypes of resistance. One of the objectives of this dissertation was to determine the sensitivity of phenotypic methods for detecting broad-spectrum beta-lactamases and carbapenemases and to select the most suitable ones for routine microbiology practice. Another objective of the dissertation was to determine the prevalence of Enterobacteriaceae producing ESBL and AmpC broad-spectrum beta-lactamases in selected groups of patients and in the hospital environment. Prevalence rates of ESBL-positive Enterobacteriaceae in the gastrointestinal tract of patients staying in the University Hospital Olomouc, patients in the community of the Olomouc region and also hemato-oncology patients were determined. There were also defined the most frequent bacteria causing nosocomial pneumonia in intensive-care patients and stated frequency of ESBL- and AmpC-positive enterobacteria. Finally, Enterobacteriaceae producing ESBL- and AmpC-types of beta-lactamases in environment and in hospital staff of intensive care units were detected. Another and very important objective of the dissertation was to determine the frequency of Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa strains resistant to carbapenems and the mechanisms of this resistance. In the University Hospital Olomouc, strains producing carbapenemases have not been detected as yet. It is apparent that resistance to carbapenems in the University Hospital Olomouc is caused by hyperproduction of ESBL or AmpC enzymes with other associated mechanisms. Considering the spread of resistence to beta-lactam antibiotik, the selection pressure was analysed. This dissertation did not confirmed the direct effect of selection pressure of broad-spectrum cephalosporins due to both their decreasing consumption and increasing bacterial resistance to them. It is apparent that resistance of Enterobacteriaceae to broad-spectrum cephalosporins is so significant that it could not even be decreased by reduction of their consumption. This may be explained by the so-called threshold theory stating that crossing a certain level of resistance genes circulating in the bacterial population that are horizontally transmitted by recombination processes causes the unstoppable spread of antibiotic resistance independent of their consumption. This leads to a heretical notion that rational antibiotic policy will neither reverse nor inhibit the increase of resistance and this may indeed be the end of the antibiotic era. Nevertheless, even this gloomy outlook should not discourage us from adhering to or improving the principles of rational antibiotic therapy as this is the only way of slowing this negative trend.

Keywords

beta-laktamová antibiotika, rezistence, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, širokospektré beta-laktamázy, karbapenemázy, ESBL, AmpC, selekční tlak

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 1. 9. 2015

Accessible from:: 1. 9. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 11. 11. 2015

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Medical Microbiology / Medical Microbiology