The Development and Study of Photoactivatable Compounds: Substituted Phenacyl Esters, Oxiranes and Xanthates

Aneesh Tazhe Veetil, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Předkládaná disertační práce je zaměřena na studium fotochemicky aktivovatelných molekul, především aromatických ketonů a jejich reakcí. První kapitola disertační práce shrnuje v současné literatuře dostupné poznatky o fotochemii aromatických ketonů. Následující tři kapitoly obsahují výsledky studií různých aspektů fotochemického chování sloučenin obsahujících substituovanou fenacylovou skupinu. Druhá kapitola se zabývá možnostmi přípravy substituovaných indan-1-onů s využitím fotoenolizace o-methylacetofenonů. Hlavním cílem této studie byla příprava derivátu indan-1-onu, který lze využít k přípravě léčiva Donepezilu, inhibitoru acetylcholinesterázy, který se využívá v léčbě Alzheimerovy choroby. V práci je vedle požadované látky popsána úspěšná syntéza řady dalších derivátů indan-1-onu, která využívá fotoenolizace vhodně substituovaných o-methylfenacylových esterů. Ozáření substituovaných omethylfenacylových esterů v slabě nukleofilních rozpouštědlech, jako je benzen, poskytovalo odpovídající indan-1-ony v dobrých výtěžcích (77-90 %). Indan-1-on, sloužící jako prekurzor pro přípravu Donepezilu, vznikal ve výtěžcích 62-90 % v závislosti na zvoleném rozpouštědle. Kvantové účinnosti této fotochemické reakce stejně jako její mechanismus byly studovány prostředky klasické fotochemie. Třetí kapitola disertační práce se zabývá možnostmi širšího užití fotoenolizace derivátů omethylacetofenonu v syntéze organických sloučenin. Byly připraveny oxirany nesoucí substituovanou o-methylfenacylovou skupinu a byla studována fotochemická reaktivita těchto látek. Ukazuje se, že heterocyklický atom kyslíku může v těchto sloučeninách vystupovat v roli odstupující skupiny a podobně jako estery kyselin poskytuje po fotochemické enolizaci jako hlavní produkt deriváty indan-1-onu. Fotochemická příprava ix derivátů indan-1-onu fotolýzou odpovídajících o-methylfenacyloxiranů probíhá s dobrými výtěžky (69-74 %). Popsaná reakce může být dále využita k přípravě řady biologicky aktivních derivátů indan-1-onu. Čtvrtá kapitola disertační práce je věnována studiu fotochemické reaktivity některých nových S-fenacyl xanthátů. Cílem tohoto projektu bylo prozkoumat fotochemické chování S-fenacyl xanthátů a ověřit jejich praktickou využitelnost jako chránicí skupiny pro alkoholy a fotoiniciátoru polymerace alkenů. Fotolýza S-fenacyl xanthátů v acetonitrilu při vlnových délkách l > 290 nm poskytovala 1,4-diketony, xanthogen disulfid a příslušné deriváty acetofenonu. Fotolýza stejných sloučenin v propan-2-olu poskytuje acetofenon a estery xanthogenové kyseliny, které se následně rozkládají na sirouhlík a odpovídající alkohol. Kvantové výtěžky přeměny S-fenacyl xanthátů v acetonitrilu se pohybují v rozmezí 0,05 až 0,11. Vysvětlení těchto relativně nízkých hodnot může spočívat v přítomnosti konkurenční radikálové reakce probíhající mechanismem RAFT, která vede pouze k ztrátě energie části fotochemicky excitovaných molekul výchozí látky. Zkřížené experimenty s více látkami potvrdily přítomnost této reakce. Primárními meziprodukty fotolýzy S-fenacyl xanthátů jsou fenacylový radikál (PA•) a radikál odvozený od xanthogenové kyseliny (XAN•). Oba meziprodukty byly v reakční směsi zachyceny prostřednictvím reakce s vinyl-acetátem. Práce ukazuje, že S-fenacyl xantháty mohou být využity jako fotoiniciátory polymerace methyl-methakrylátu v rozpouštědlech s obtížně odštěpitelnými atomy vodíku, jako je např. benzen. Fotochemický rozklad S-fenacyl xanthátů v rozpouštědlech, ktere jsou dobrým donorem vodíkového atomu, jako je např. propan-2-ol, umožňuje využítí těchto látek jako chránicích skupin pro alkoholy. Fotochemické rea

Abstract:

kce primárních meziproduktů reakce (PA• a XAN•) byly rovněž studovány s využitím laserové zábleskové fotolýzy a metodami počítačové chemie.

Abstract:

This dissertation is focused on the study of photoactivatable molecules. The specific systems we have investigated here belong to a broad area of aromatic ketone photochemistry. The first part of the dissertation briefly describes the current literature knowledge in the field of photochemistry of aromatic carbonyl compounds (Chapter 1). The dissertation then comprises of three independent studies related to the substituted phenacyl compounds. In the first project (Chapter 2), the synthesis of various functionalized indanones, by exploiting the photoenolization reaction of 2- methylacetophenones is discussed. The main goal of this project was to synthesize an indanone core related to the donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, used in the treatment of the Alzheimer’s disease. A series of indanones along with the indanone related to the donepezil were synthesized from the corresponding 2-methyl substituted phenacyl esters using a photoenolization strategy. Irradiation of differently substituted 2- methylphenacyl esters in non-nucleophilic solvents such as benzene afforded the corresponding indanones in good yields (77-90%). The indanone related to the donepezil core was prepared (62-90%) in different solvents. The quantum efficiency of this reaction was determined and the mechanism was studied using the steady-state photolysis. The second part of this dissertation (Chapter 3) explores further the scope of the photoenolization reaction described above. The derivatives of 2-methyl substituted phenacyl oxiranes were synthesized in order to study the photoenolization process in such systems. The oxirane ring acts as the leaving group (LG) during the photoenolization process to furnish the indanones as the major photoproduct. Good yields (69-74%) of the indanones were obtained upon photolysis of the corresponding 2-methylphenacyl oxiranes. xi The strategy demonstrated here can be used to synthesize many functionalized biologically active indanones. The third part of the dissertation comprises of the photochemical study of some new Sphenacyl xanthates. The goals of this study were to investigate the primary photochemical reactions of variously substituted S-phenacyl xanthates and to explore their use as photoremovable groups for alcohols (PPG) and as a photoinitiators in the polymerization of alkenes. Upon photolysis, S-phenacyl xanthates, at l > 290 nm in acetonitrile, furnished the corresponding 1,4-diketones, xanthogen disulfides and acetophenones. The photolysis of the same compounds in 2-propanol afforded acetophenones and xanthic acids, whereas the latter thermally decomposed to the corresponding alcohols and CS2. The quantum yields (f) of degradation of S-phenacyl xanthates in acetonitrile were found to be in the range of 0.05-0.11. The low quantum yields are attributed to the energy wasting reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT) process. The cross-over experiments conducted, proved the existence of an active RAFT process. The primary intermediates of the photolysis of S-phenacyl xanthates: the phenacyl radical (PA•) and xanthate radical (XAN•) were efficiently trapped and isolated using vinyl acetate as a radical trapping agent. It is demonstrated that, the S-phenacyl xanthates can be used as a photoinitiator for the polymerization of methyl methacrylate in non-H-atom donating solvents such as benzene. In 2-propanol (as H-atom donor), the S-phenacyl xanthates act as a photolabile linker for alcohols. The photoreactions of the primary intermediates (PA• and XAN•) have also been studied in detail using computational methods and with the aid of laser-flash photolysis.

Keywords

Fotochemie, aromatické ketony, fotoenolizace, fotolabilní chránicí skupiny, indan-1-ony, benzoyloxirany, fenacyl-xantháty, RAFT Photochemistry, Aromatic ketones, photoenolization, Photoremovable protecting groups, Indan-1-one, Benzoyl oxiranes, Phenacyl xanthates, RAFT

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 9. 12. 2011

Thesis defence

• Date of defence: 16. 12. 2011
• Supervisor: prof. RNDr. Petr Klán, Ph.D.
• Reader: Ing. Drahomír Vyprachtický, CSc., Ing. Vladimír Cirkva, Ph.D., prof. RNDr. Anton Gáplovský, DrSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry