Kandidátní biomarkery rezistence k retinoidům u buněčných linií derivovaných z neuroblastomu

Mgr. Viera Dobrotková, Ph.D.

Doctoral thesis

Candidate biomarkers of resistance to retinoids in cell lines derived from neuroblastoma

Anotácia:

Retinoidy jsou klíčovou složkou diferenciační terapie, zejména u akutní promyelocytární leukémie a u vysoce rizikového neuroblastomu. Navzdory prokázané účinnosti při prevenci relapsu nádorů a zlepšování přežití pacientů představuje rezistence na tuto léčbu faktor, který nejvíce limituje dosahování adekvátní klinické odpovědi. Cílem této práce bylo analyzovat expresi pěti kandidátních biomarkerů senzitivity nebo rezistence k retinoidům, které byly u neuroblastomu v posledních letech popsány. Analýza byla prováděna na neuroblastomových buněčných liniích, výsledky byly porovnány s daty získanými z imunohistochemické analýzy odpovídajících formalínem fixovaných parafínových vzorků. Bylo zjištěno, že HOXC9 negativita koreluje s rezistencí k retinoidům a zvýšení exprese HOXC9 a PBX1 po podání retinoidů byl spojen se senzitivitou k těmto látkám. Na úrovni proteinů byla u senzitivních buněčných linií jako odpověď na působení retinoidů pozorována snížená exprese PBX1. Podle výsledků imunohistochemické analýzy byla vyšší exprese PBX1 spojena s horší odpovědí pacientů na chemoterapii a závažnějším průběhem onemocnění, což podporuje potenciální význam tohoto biomarkeru také v klinické praxi.

Abstract:

Retinoids are key compounds in differentiation therapy, mainly in acute promyelocytic leukemia and high-risk neuroblastoma. Despite their proven effectiveness in preventing tumor relapse and improving patient survival, resistance to this treatment represents the most limiting factor in achieving an adequate clinical response. The aim of this study was to analyze the expression of five candidate biomarkers of responsiveness to retinoids that were recently discussed as promising in neuroblastoma. Analysis was performed in neuroblastoma cell lines, and the results were compared with data obtained from immunohistochemistry analysis of corresponding formalin-fixed paraffin embedded samples. HOXC9 negativity was found to correlate with poor response to retinoids, and HOXC9 and PBX1 upregulation after retinoid treatment could predict sensitivity to retinoids in investigated cell lines. At the protein level, PBX1 downregulation was observed in retinoid-sensitive cell lines, and subsequent immunohistochemical analysis revealed that higher expression of PBX1 was significantly associated with a poorer response to chemotherapy and worse clinical outcome, supporting the usefulness of this biomarker in clinical practice.

Keywords

neuroblastom, retinoidy, kandidátní biomarkery, rezistence, senzitivita, diferenciační terapie, neuroblastoma, retinoids, candidate biomarkers, resistance, sensitivity, differentiation therapy

Jazyk práce: English

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 29. 7. 2019

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 22. 1. 2020
• Vedúci: RNDr. Petr Chlapek, DiS.
• Oponent: prof. RNDr. Jiřina Hofmanová, CSc., MUDr. Aleš Vícha, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / odbor:
Biology (4-years) / Molecular and Cellular Biology