Unsymmetric chiral ligands in metallo-supramolecular chemistry

Subhasis Chattopadhyay, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Většina organických ligandů používaných v metalosupramolekulární chemii je symetrická, rigidní a achirální, na rozdíl od přirozených supramolekulárních sestav. Návrh a samouspořádání nesymetrických, flexibilních a chirálních ligandů do komplexní supramolekulární architektury představuje významnou výzvu v oblasti koordinační chemie. V této studii je zkoumáno koordinačně řízené samouspořádání ligandů odvozených od žlučových kyselin, které rozšiřuje známou škálu chirálních, nesymetrických konstrukcí využívajících derivátů kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) a chenodeoxycholové (CDCA, epimer UDCA) nesoucích bis- a tris-pyridylová koordinační centra. Tyto ligandy dále vykazují pozoruhodnou flexibilitu a objemnost, což vede k charakteristickým strukturám po jejich komplexaci se čtvercově planárním kovovým kationtem Pd2+. Bis-pyridylový ligand odvozený od UDCA se selektivně samouspořádává a samotřídí do enantiomerně čistého korunovitého supramolekulárního koordinačního komplexu (SCC) Pd₃L₆. Naproti tomu epimerní bis-pyridylový ligand odvozený od CDCA, který má relativně nižší flexibilitu, poskytuje směs SCC s obecným vzorcem PdnL2n (Pd₂L₄, Pd₃L₆, Pd₄L₈, Pd₅L₁₀ a Pd₆L₁₂). Souhra mezi flexibilitou ligandu a objemností steroidní kostry poskytuje užitečný rámec pro zkoumání supramolekulárního designu a samoskládání s ligandy odvozenými od přírodních molekul. V podobné studii, tris-pyridylový ligand odvozený od UDCA prokázal selektivní a přepínatelné sestavování do chirálních nanoklecí Pd₆L₈ a Pd₁₂L₁₆, přičemž Pd₁₂L₁₆ představuje vůbec první kuboktahedrální samoskladnou sestavu z tritopického ligandu syntetizovanou metodou zaměřenou na stěnu (z anglického face-directed). Tato selektivita se připisuje adaptabilitě a flexibilitě pyridylových skupin ligandu v reakci na různé reakční podmínky, což umožňuje tvorbu homochirálních (ΔΔΔΔ a ΔΔΔΔΔΔΔ) helikálních izomerů. Použití hmotnostní spektrometrie iontové mobility (IM-MS), 1H-1H nukleární Overhauserovy spektroskopie (NOESY), strukturní transformace, 1H-DOSY NMR spektroskopie, spektroskopie cirkulárního dichroismu (CD) a modelování použitím teorie funkcionálu hustoty (DFT) umožnilo komplexní strukturní analýzu, a tím poskytlo vhled do strukturních konformací zkoumaných SCC. Tato sekvenční studie navíc představuje kombinaci CD spektroskopie a DFT modelování jako potenciální alternativu k rentgenové difrakci monokrystalů (SC-XRD) pro objasnění molekulárních struktur helikálních SCC. Supramolekulární klece Pd₆L₈ a Pd₁₂L₁₆ pocházející z přirozeně se vyskytujících amfifilních transportních molekul, navíc vykazovaly zvýšenou buněčnou absorpci a vyšší protinádorovou účinnost palladiových kationtů v lidských jaterních sféroidech HepG2 než Pd(NO3)2. Celkově tato práce podtrhuje užitečnost přirozených nesymetrických stavebních jednotek při konstrukci komplexních chirálních nanostruktur a ukazuje jejich potenciál pro biomedicínské aplikace.

Abstract:

Most of the organic ligands employed in metallosupramolecular chemistry are symmetric, rigid, and achiral, in contrast to the natural supramolecular assemblies. The design and self-assembly of unsymmetric, flexible, and chiral ligands into a complex supramolecular architecture represents a significant challenge in the field of coordination chemistry. In this study, the coordination-driven self-assembly of bile-acid-derived ligands is explored, extending the known range of chiral, unsymmetric scaffolds by employing ursodeoxycholic acid (UDCA) and chenodeoxycholic acid (CDCA, epimer of UDCA) derivatives bearing bis- and tris-pyridyl coordination sites. These ligands further exhibit notable flexibility and bulkiness, which result in distinctive structural outcomes upon complexation with the square planar Pd2+ metal cation. The UDCA-derived bis-pyridyl ligand selectively self-assembles and self-sorts into an enantiopure crown-like Pd₃L₆ supramolecular coordination complex (SCC). In con-trast, the epimeric CDCA-derived bis-pyridyl ligand, which has relatively lower flexi-bility, yields a mixture of SCCs with the general formula PdnL2n (Pd₂L₄, Pd₃L₆, Pd₄L₈, Pd₅L₁₀, and Pd₆L₁₂). The interplay between the ligand flexibility and the bulkiness of the steroidal backbone provides a useful framework for exploring supramolecular design and self-assembly with natural molecule-derived ligands. In parallel, the UD-CA-derived tris-pyridyl ligand demonstrated selective and switchable assembly into stellated Pd₆L₈ and Pd₁₂L₁₆ chiral nanocages, the latter representing the first ever face-directed cuboctahedral self-assembly from a tritopic ligand. This selectivity is attributed to the adaptability and flexibility of the ligand’s pyridyl groups in response to the varied reaction conditions, which enables the formation of homochiral (ΔΔΔΔ and ΔΔΔΔΔΔΔΔ) helical isomers. The use of ion-mobility mass spectrometry (IM-MS), 1H-1H nuclear Overhauser effect spectroscopy (NOESY), structural transformation, 1H-DOSY NMR spectroscopy, circular dichroism (CD) spectroscopy, and density functional theory (DFT) modeling enabled a comprehensive structural analysis, thereby providing insight to the structural conformations of SCCs under investigation. Moreover, this sequential study presents a combination of CD spectroscopy and DFT modeling as a potential alternative to single-crystal X-ray diffraction (SC-XRD) for elucidating molecular structures of helical SCCs. Furthermore, Pd₆L₈ and Pd₁₂L₁₆ supramolecular cages, originating from naturally occurring amphiphilic transport molecules, showed enhanced cellular uptake and exhibited higher anticancer efficacy of palladium cations in human hepatic HepG2 spheroids than Pd(NO3)2. Overall, this work underscores the utility of natural unsymmetric building units in constructing complex chiral nanostructures and highlights their potential for biomedical applications.

Keywords

Žlučová kyselina, supramolekulární koordinanční komplex, asymetrie, flexibilita, samoskládání, orientační samotřídění, chiralita, bioaktivita Bile acid, supramolecular coordination complex, unsymmetry, flexibility, self-assembly, orientational self-sorting, chirality, bioactivity

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 8. 2025

Thesis defence

• Date of defence: 3. 10. 2025
• Supervisor: prof. RNDr. Radek Marek, Ph.D.
• Reader: Prof. James Crowley, Prof. Kay Severin

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry