Časná diagnostika invazivních mykotických infekcí u hematologických nemocných

MUDr. Martina Palacková, Ph.D.

Doctoral thesis

Early diagnostics of invasive fungal infections in haematological patients

Abstract:

Background Infections, along with resistant oncological disease, are the most frequent cause of death in haematological patients. The most severe infections are invasive mycoses, which are not as frequent as bacterial infections, but their incidence is growing and they exibit related morbidity and mortality that is significantly higher. The aims of this work were to analyse: 1a) the usefullness of serological investigation of bronchoalveolar lavage fluid in the early diagnostics of invasive mycotic infections in haematological patients; 1b) the contribution of the bronchoalveolar lavage to the final diagnosis and to the adjustment of therapy in haematological patients and 2) early antimycotic treatment with micafungin and its effectivity in haematological patients. Methods 1) Data from adult patients with haematological malignancies and pulmonary infiltrates were analysed. The patients underwent bronchoalveolar lavage at the Departement of Internal Medicine, Hematology and Oncology between 2003 and 2018. 2) Data from adult patients treated with micafungin as empirical antifungal therapy during febrile neutropaenia between 2010 and 2011 from 6 haematological centers in the Czech and Slovak Republics were analysed. Analyses were performed using the statistical software Statistica 9.1 for Windows and a level of statistical significance of 0.05 was used in all analyses. Results 1a) The mean BAL GM index for patients with proven and probable IPA was 2.02; for patients with proven IPA, the mean BAL GM was 3.48; for patients with probable IPA, 1.69; and for negative control, 0.15. The subgroup analysis (patients with proven and probable IPA) shows that the mean value of GM for neutropaenic patients was higher than that for non-neutropenic patients (2.46 vs. 1.53). Sensitivity for neutropaenic patients was 100% and for non-neutropaenic patients, 60% (cut-off IP 0.5). 1b) The investigation of patients with pulmonary infiltrates with bronchoalveolar lavage led to the identification of a pathogen in 47% of cases, and as a result the treatment was adjusted accordingly in 30%. When only microbiologically positive BAL results are taken into consideration, this number increases to 60%. Bacterial pathogens were present in 25% of samples, viral pathogens in 5%, fungal pathogens in 16%, Pneumocystis spp. was detected in 7% and two or more pathogens in 5%. Anti-infective agents were administered pre-emptively or empirically before or immediately after BAL in 91% of cases. When comparing the subgroups of patients after allogeneic and autologous transplantation with other haematological patients, there was no significant difference in results found, even when only positive BAL samples were included in the analysis. 2) The overall favourable response rate to empirical antimycotic therapy with micafungin was 64.8% when the resolution of fever during neutropaenia was included in the response criteria and 84.5% when excluded. We didn´t find any significantly lower favourable response rate in patients with persistent fever and non-specific pulmonary infiltrates compared to patients with persistent fever only (82.8 vs. 52.4%, respectively, p = 0.001) when the resolution of fever was not included in the composite endpoint criteria (93.1 vs. 78.6%, respectively, p = 0.180). Breakthrough fungal disease developed in 2.7% of patients and treatment was discontinued in 16.4% of cases. Only one patient (1.4%) discontinued therapy due to an adverse event. Posaconazole prophylaxis improved the favourable response rate when defervescence was included as a composite endpoint criterion (p = 0.047), but not when it was excluded (p = 0.485). However, neutrophil recovery did not influence a favourable response rate (p = 0.803 and p = 0.112, respectively). Conclusions 1) Galactomannan detection in bronchoalveolar lavage fluid in haematological patients showed high specifity and it was found to be suitable to clarify and confirm the diagnosis. It should be included in t

Abstract:

he standard workup in high risk patients because of the higher frequency of mycotic pathogens found in bronchoalveolar lavage fluid and polymicrobial lung infections. 2) Micafungin is effective and safe for empirical antifungal therapy of febrile neutropaenia in patients with or without non-specific microbiologically negative pulmonary infiltrates. Moreover, micafungin is also effective in patients without neutrophil recovery during therapy and in patients with previous posaconasole prophylaxis.

Abstract:

Úvod Infekcie sú, popri rezistentnom nádorovom ochorení, najčastejšiou príčinou smrti pacientov s hematologickou malignitou. Jednými z najzávažnejších infekcií, s ktorými sa môžeme u takto imunokompromitovaných pacientov stretnúť, sú invazívne mykózy. V porovnaní s bakteriálnymi infekciami je ich výskyt menej častý, ale morbidita a mortalita s nimi spojená je výrazne vyššia. Cieľom práce bolo analyzovať 1a) využitie vyšetrenia tekutiny z bronchoalveolárnej laváže sérologickými metódami vo včasnej diagnostike invazívnych mykotických infekcií u hematologických pacientov, 1b) prínos bronchoalveolárnej laváže k finálnej diagnóze pľúcnych infiltrátov a ovplyvnenie terapie na základe jej výsledkov u pacientov s hematologickým ochorením a 2) včasná empirická antimykotická terapia mikafungínom a jej efektivita u hematoonkologických pacientov. Metódy 1) Boli analyzované dáta dospelých pacientov s hematologickou malignitou a pľúcnymi infiltrátmi, ktorí podstúpili bronchoalveolárnu laváž na Internej hematologickej a onkologickej klinike v rokoch 2003 až 2018 a 2) dáta pacientov z rokov 2010 a 2011 v 6 centrách v Českej a Slovenskej Republike, ktorí dostávali empirickú antimykotickú liečbu mikafungínom počas febrilnej neutropénie. Analýza dát bola vykonaná pomocou software Statistika 9.1 pre Windows a vo všetkých štatistických analýzach bola použitá hodnota 0,05 za štatisticky signifikantnú. Výsledky 1a) Priemerná hodnota galaktomananu vo vzorkách od pacientov s istou a pravdepodobnou aspergilózou bola 2,02; od pacientov s istou aspergilózou 3,48; od pacientov s pravdepodobnou aspergilózou 1,69. Pacienti bez invazívnej apergilózy mali priemer indexu pozitivity galaktomananu z bronchoalveolárnej laváže 0,15. Analýza podskupiny pacientov s istou a pravdepodobnou aspergilózou ukázala, že priemerná hodnota galaktomananu vo vzorkách od pacientov s neutropéniou pod 1 x109/l bola vyššia, ako vo vzorkách od pacientov bez neutropénie (2,46 vs 1,53 IP). U pacientov s neutropéniou bola senzitivita vyšetrenia 100%, u pacientov bez neutropénie 60% (cut-off IP 0,5). 1b) Vyšetrenie pacientov s pľúcnym infiltrátom bronchoalveolárnou lavážou viedlo v 47% prípadov k identifikácii patogéna a v 30% k zmene antiinfekčnej terapie. Ak sa do analýzy zavzali iba mikrobiologicky pozitívne BAL, k zmene antiinfekčnej terapie došlo v 60%. Bakteriálny patogén bol potvrdený v 25% vzoriek, vírusový v 5% vzoriek, mykotický v 16% vzoriek, Pneumocystis spp. v 7% vzoriek, a dva a viac rôznych patogénov v 5% vzoriek. Antiinfekčná liečba bola empiricky alebo preemptívne podávaná v 91% prípadov. V podskupine alogénne a autológne transplantovaných pacientov v porovnaní s ostatnými hematologickými pacientmi nebol signifikantný rozdiel v zmene terapie na základe výsledkov z BAL, a to ani v prípade, ak sa do analýzy zahrnuli iba mikrobiologicky pozitívne BAL vzorky. 2) Celková priaznivá odpoveď na empirickú antimykotickú liečbu mikafungínom bola 64,8%, ak sa do hodnotenia zavzal pokles teploty počas neutropénie a 84,5%, ak bol pokles teploty vylúčený z hodnotiacich kritérií. Signifikantne nižšia priaznivá odpoveď u pacientov s pretrvávajúcou horúčkou a nešpecifickými pľúcnymi infiltrátmi v porovnaní s pacientmi s horúčkou bez infiltrátov (82,8 vs. 52,4%, p = 0,001) nebola nájdená, ak pokles teploty nebol zavzatý do kritérií (93,1 vs. 78,6%, p = 0,180). Breakthrough mykotická infekcia sa rozvinula u 2,7% pacientov. Liečba bola prerušená u 16,4% prípadov, iba jeden pacient (1,4%) prerušil liečbu pre nežiadúce účinky. Profylaxia posakonazolom zlepšila priaznivú odpoveď, ak pokles teploty bol zavzatý do hodnotiacich kritérií (p = 0,047), ale nie, ak bol z nich vylúčený (p = 0,485). Vzostup neutrofilov neovplyvnil celkovú priaznivú odpoveď (p = 0,803 a p = 0,11

Abstract:

2). Záver 1) Vyšetrenie galaktomananu z bronchoalveolárnej tekutiny má u hematologických pacientov vysokú špecificitu a je vhodné na ozrejmenie a potvrdenie diagnózy invazívnej pľúcnej aspergilózy. U vysokorizikových pacientov, ktorí podstupujú BAL, by toto vyšetrenie malo byť zaradené do štandardnej vyšetrovacej schémy aj vzhľadom k vyšším záchytom mykotických patogénov a polymikrobiálnych infekcií pľúc. 2) Mikafungín je účinné a bezpečné antimykotikum v empirickej liečbe febrilnej neutropénie u pacientov bez i s nešpecifickými pľúcnymi infiltrátmi a jeho účinnosť bola dokázaná i u pacientov bez vzostupu neutrofilných granulocytov nad 1x109/l počas liečby a u pacientov s predchádzajúcou profylaxiou posakonazolom.

Kľúčové slová

bronchoalveolárna laváž, pľúcny infiltrát, invazívna mykóza, galaktomanan, bronchoalveolar lavage, lung infiltrate, invasive mycosis, galactomannan

Jazyk práce: Slovak

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 17. 3. 2021

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 27. 10. 2021
• Vedúci: prof. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D.
• Oponent: doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc., MHA, FECMM, prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / odbor:
Oncology and Hematology / Experimental Oncology and Tumor Biology