Vliv intenzivní transkraniální magnetické stimulace na negativní příznaky u schizofrenie a změnu EEG mikrostavů

Mgr. Tomáš Svěrák, Ph.D.

Doctoral thesis

The effect of Intensive Transcranial Magnetic Stimulation on Negative Symptoms and EEG microstates in Schizophrenia

Abstract:

Úvod: U pacientů se schizofrenií často pozorujeme po úspěšné léčbě pozitivních příznaků přetrvávající negativní příznaky. Uspokojivá léčba negativních příznaků v současnosti stále chybí. V posledních letech je čím dál častěji používána léčba pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS). Tato práce se zaměřuje na zmapování účinnosti léčby negativních příznaků pomocí intenzivní rTMS (I-rTMS) a mapování možné response měřené prostřednictvím EEG mikrostavů. Metody: Studie se zúčastnilo celkem 25 pacientů léčených antipsychotickou léčbou s převládajícími negativními příznaky, z čehož 19 absolvovalo I-rTMS. Pacienti absolvovali 10Hz stimulaci levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu 4krát denně po dobu 4 dní. Byli stimulováni celkem 32 000 pulzy. Pacienti byli hodnoceni pomocí klinických škál a EEG před stimulací, bezprostředně po stimulaci a následně po 14 dnech. Pomocí škály měřící pozitivní a negativní příznaky (PANSS) jsme pacienty hodnotili každý den, pozorovali jsme především vývoj v subškále měřící negativní příznaky (N-PANSS) a monitorovali bezpečnost, zda nedochází ke zhoršení pozitivních příznaků (P-PANSS), dále se dotazovali po každém sezení na snášenlivost a nežádoucí účinky stimulace. Pomocí EEG jsme následně určili EEG mikrostavy a sledovali jejich vývoj, hledali markery dobré response. Výsledky: Na léčbu bylo celkem 13 respondérů (dle zlepšení o 20 % v subškále N-PANSS), kteří se zlepšili v subškále N-PANSS o 21 % (z 26,85 na 21,27 bodů) a 6 nonrespondérů, kteří se zlepšili pouze o 8 % (z 25,17 na 23,17 bodů). Celý soubor se tak zlepšil o 16,6 % (z 26,32 na 21,94 bodů), jedná se tak o střední velikost účinku (Cohenovo d = 0,59). Souběžně, nedošlo k exacerbaci pozitivních příznaků (P-PANSS se naopak snížilo o 7 %). Léčba se jeví jako bezpečná a pacienty dobře snášená. Nezaznamenali jsme žádný závažný nežádoucí účinek během stimulace. Mezi respondéry a nonrespondéry byl rozdíl v délce onemocnění, přičemž pacienti s delším trváním onemocnění na léčbu reagovali méně. V analýze EEG mikrostavů jsme nalezli zvýšený výskyt 3. mikrostavu, oproti ostatním mikrostavům, který je dáván do souvislosti se salientní sítí či s anteriorní default mode sítí. Souběžně jsme nalezli nízkou korelaci u tohoto mikrostavu mezi jeho celkovým výskytem a hustotou výskytu v EEG záznamu. Statistické rozdíly před a po léčbě či rozdíly mezi respondéry a nonrespondéry jsme nenalezli. Závěr: Intenzivní rTMS má střední velikost účinku v léčbě negativních příznaků pacientů se schizofrenií. Léčba se jeví bezpečná a dobře snášená. V našem souboru jsme nepozorovali změny v EEG mikrostavech, je však zapotřebí většího výzkumného souboru pro zmapování možných změn.

Abstract:

Background: It is often seen the persistent negative symptoms after successful treatment of positive symptoms in schizophrenia patients. Their satisfactory treatment is still missing today. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) has been increasingly trying in recent years like a treatment of negative symptoms. This work focuses on the treatment of negative symptoms by application of intensive rTMS and mapping of possible markers of good response by EEG microstates. Methods: The study was attended by 25 patients, of whom 19 received I-rTMS. Patients underwent 10 Hz stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex 4 times a day for 4 days. They recieved a total of 32,000 pulses. Patients were evaluated using clinical scales and EEG before stimulation, after stimulation, and 14 days after the last stimulation. Using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), patients were evaluated every day. Negative symptom subscale of PANSS (N-PANSS) was used for evaluation of development of negative symptoms and Positive symptom subscale (P-PANSS) was used for monitoring the safety, whether the positive symptoms are getting worse. Questions about tolerability and about possible side effects were asked after each stimulation session. Results: It was 13 responders on the treatment who improved by 21 % in N-PANSS (from 26.85 to 21.27 points) and 6 nonresponders who improved by only 8 % in N-PANSS (from 25.17 to 23.17 points). All patients were improved by 16.6 % (from 26.32 to 21.94 points), which is a moderate size effect (Cohen's d = 0,59). Concurrently, there was no exacerbation of the positive symptoms (P-PANSS was decreased by 7 %). I-rTMS treatment appears to be safe and well tolerated when patientis did not experience any serious side effects during the stimulation. Only the duration of the disease was observed like a difference between the responders and nonresponders. Patients with longer duration of the disease did not respond on the treatment or respond a little. An increased occurrence of the 3rd microstate, which is associated with the salient network or with the anterior default mode network, was observed in the EEG microstate analysis compared to the other microstates. At the same time, we found a reduced correlation for this microstate between its occurrence and its density. Statistical significant differences before and after the treatment or differences between the responders and nonresponders were not found. Conclusions: Intensive rTMS has a moderate effect in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia patients. Treatment appears safe and well tolerated. We did not observe any changes of EEG microstates in our small sample size. A larger sample is needed to demonstrate the possible changes in EEG microstates.

Keywords

Schizofrenie, Negativní příznaky, Repetitivní transkraniální magnetická stimulace, Intenzivní léčba, Účinnost, Bezpečnost léčby, EEG mikrostavy

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 4. 2019

Thesis defence

• Date of defence: 28. 5. 2019
• Supervisor: doc. MUDr. Bc. Libor Ustohal, Ph.D.
• Reader: doc. MUDr. Martin Anders, Ph.D., prof. MUDr. Ladislav Hosák, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Psychiatry (4-years) / Psychiatry