Parametry silového pole pro komplexy přechodných kovů: Supramolekulární vazebná afinita

Bc. Ivo Durník

Master's thesis

Force field parameters for transition-metal complexes: Towards supramolecular binding affinity

Abstract:

Konvenční chemoterapie je komplikována neefektivním transportem léčiva a závažnými vedlejšími účinky. Tyto nedostatky mohou být potlačeny nově vyvíjenými protinádorovými léčivy obsahujícími ruthenium. Vlastnosti rutheniových léčiv mohou být dále vylepšeny pomocí makromolekulárního nosiče léčiva. Ačkoliv lze supramolekulární vazbu na nosič studovat experimentálně, pro racionální design systémů léčivo-nosič je nezbytný teoretický model. V této práci byla studována vazba potenciálního ruthenitého léčiva do cucurbit[7]urilu (CB[7]) za pomoci metody ABF (Adaptive Biasing Force) spolu se silovým polem GAFF2 (General Amber Force Field 2). Použitý model vedl k výraznému nadhodnocení vazebné afinity z důvodu nevhodných parametrů pro Lennard-Jonesovy (LJ) potenciály. Proto byla připravena a charakterizována knihovna kotvících molekul známých svou afinitou pro kavitu CB[7]. LJ potenciály byly reparametrizovány tak, aby reprodukovaly DFT vazebné energie kotev k CB[7] a navíc interakce každé kotvy s atomem argonu umístěným na různé pozice v prostoru kolem kotvy. Nově získané LJ parametry vykazují značné zlepšení vedoucí ke snížení chyby z 9.0 kcal mol^(-1) pro GAFF2 na 1.6 kcal mol^(-1) v teoreticky předpovězených vazebných afinitách. Tím se otevírá prostor pro přesné in silico modelování supramolekulárních komplexů mezi CB[7] a modifikovanými rutheniovými léčivy substituovaných různými kotvami.

Abstract:

Conventional chemotherapy is complicated by inefficient drug delivery and severe side effects. These shortcomings can be suppressed by newly developed anticancer drugs containing ruthenium. Properties of Ru-based anticancer drugs can be further improved by using a macromolecular drug carrier. Although the supramolecular binding to the carrier can be experimentally investigated, a theoretical model is required for the rational design of drug-carrier systems. In this work, binding of the potential ruthenium(III) anticancer drug into cucurbit[7]uril (CB[7]) was studied by Adaptive Biasing Force method with General Amber Force Field 2 (GAFF2). Employed model led to a severe overestimation of the binding affinity due to the inappropriate parameters of Lennard-Jones (LJ) potentials. Thus, a library of anchor molecules with known affinity for CB[7] cavity was prepared and characterized. LJ potentials were reparametrized to reproduce the DFT binding energies of anchors to CB[7] and additionally interaction of each anchor with an argon atom placed at different positions in the space around the anchors. Newly developed LJ parameters demonstrate significant improvement resulting in reduction of the error on theoretically predicted binding affinities from 9.0 kcal mol^(-1) with GAFF2 to 1.6 kcal mol^(-1). This opens the space for accurate in silico modeling of supramolecular complexes between CB[7] and modified ruthenium drugs substituted with various anchors.

Keywords

chemoterapie, rutheniová léčiva, nosiče léčiv, výpočetní chemie, vazebná afinita, molekulová mechanika, ABF, kolektivní proměnná, parametrizace, Lennard-Jonesův potenciál, DFT, disperze, SAPT, chemotherapy, ruthenium-based drugs, drug carrier, computational chemistry, binding affinity, molecular mechanics, collective variable, parametrization, Lennard-Jones potential, dispersion

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 22. 6. 2018
• Supervisor: prof. RNDr. Radek Marek, Ph.D.
• Reader: doc. RNDr. Petr Jurečka, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biochemistry / Biomolecular Chemistry