Klinické a molekulárně genetické markery u adolescentů s perzistentní formou ADHD

MUDr. Markéta Neumannová, Ph.D.

Doctoral thesis

Clinical and molecular genetic markers in adolescents with persistent ADHD

Anotácia:

Úvod: Po mnoho let byla ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, resp. Hyperkinetická porucha) povaţována za poruchu dětského věku, v posledních letech je však pozornost věnována i dalšímu vývoji jedinců s touto poruchou. Některé genetické studie naznačují, ţe ADHD perzistující i v adolescenci a dospělosti můţe více souviset s familiárními vlivy neţ porucha omezující se pouze na dětský věk. V předkládané práci se zaměřujeme na zjištění některých genetických nálezů a charakteristik kognitivního výkonu u ADHD a na vzájemné vztahy těchto dvou oblastí u chlapců s poruchou aktivity a pozornosti v adolescentním věku. Metodika: Zkoumány byly vývojové trendy psychologických charakteristik u pacientů s ADHD v adolescenci, rozdíly frekvence ve výskytu „rizikových“ alel u subjektů oproti kontrolám a korelace mezi genetickými a psychologickými charakteristikami souvisejícími s „jádrovými“ příznaky poruchy (především poruchou pozornosti a impulzivitou). Výzkum byl prováděn u 36 chlapců kavkazské rasy ve věku 13 aţ 18 let, splňujících diagnostická kritéria chronicity ADHD dle DSM-IV. Byla stanovena přítomnost „rizikových“ alel polymorfismů genů pro DRD2, DAT1, COMT, MAOB, BDNF, IL 2, IL6, CCR5 a Mu receptor. Psychologické charakteristiky byly posuzovány pomocí testů d2, TE-NA-ZO a testů neuropsychologické baterie NES 2. Výsledky: Vývojové trendy psychologických charakteristik probandů od školního věku do adolescence ukázaly v testu TE-NA-ZO tendenci ke zvyšující se impulzivitě, efektivita výkonu se neměnila. V subtestech neuropsychologické baterie NES 2 byly popsány signifikantní rozdíly ve smyslu zlepšení výkonu v některých subtestech hodnotících míru motorické rychlosti, rozsahu pozornosti a pracovní paměti, selektivní pozornosti a vizuomotorické koordinace. U probandů byla oproti kontrolám zjištěna statisticky významně vyšší vyšší frekvence alely A1 polymorfismu genu pro DRD2, alely N genu pro COMT, alely D genu pro CCR5 a alely G genu pro Mu receptor. U polymorfismů genů pro DAT1, IL2, IL6, BDNF a TNF alfa rozdíly v alelických frekvencích mezi skupinou chlapců s ADHD v adolescenci a kontrolní skupinou zjištěny nebyly. Byl popsán statisticky signifikantně lepší výkon u nositelů alely G genu pro MAOB v subtestu NES-2 hodnotícím rychlost selektivní pozornosti, u homozygotů GG oproti heterozygotům AG genu pro BDNF horší výkon v subtestu NES2 hodnotícím míru přesnosti selektivní pozornosti, u nositelů alely G genu pro IL2 lepší výkon soustředění a vyšší míra schopnosti vizuomotorické koordinace. Nebyly nalezeny vztahy mezi psychologickými charakteristikami jádrových příznaků poruchy a polymorfismy genů pro DRD2, DAT1, COMT, IL6, TNF alfa, CCR5 a Mu receptor. Závěr: Geny, u kterých byly zjištěny výše uvedené nálezy, tvoří nehomogenní skupinu. Část produktů těchto genů se podílí na dopaminové neurotransmisi (DRD2, COMT, MAOB). Produkty dalších genů působí ve smyslu neuroplastických a neuroprotektivních faktorů (BDNF, IL2, IL6, chemokinový systém). Vzhledem k zatím omezeným znalostem moţných vlivů podílejících se jak na etiopatogenezi ADHD, tak i na jejím vývoji v čase nelze v současné době závěry výzkumu jednoznačně interpretovat. Vhodné by bylo rozšíření stávajícího výzkumu i provedení dalších nezávislých měření.

Abstract:

Further development of subjects with ADHD is beeing investigated in these days. Some genetic trials suggest that persistent ADHD is more relative to familiar factors than only infant course of disorder (Langley, 2009). This trial is focused on associations between some genetic findings and psychological characteristics in adolescent boys with ADHD. Method: Developmental trends of psychological characteristics, differences between frequencies of „risk“ allels and orrelations between genetic and psychological findings were aseessed in 36 Caucasian boys in age range 13-18 years, meeting criteria of chronic ADHD according to DSM IV. The presence of „risk“ allels for ADHD of polymorfisms of candidate genes (DRD2, DAT1, COMT, MAOB, BDNF, IL 2, IL6, CCR5 a Mu receptor) was assessed. Psychological characteristics in tests d2, TE-NA-ZO and the neurobehavioral battery NES 2 were assessed as well. Correlations of genetic findings and psychological characteristics were infestigated. Results: Developmental trends of psychological characteristics showed a tendency to increase in impulsivity, but stable performance efectivity in TE-NA-ZO test. Significant differences with improving performance were stated in NES 2 neuropsychological battery tests. Statistically significant higher frequency of the A1 allele DRD2 gene, the N allele COMT gene, the D alelle CCR5 gene and the G allele Mu receptor gene were described in subjects. There were no differences between subjects and control subjects in allele frequencies of DAT1, IL2, IL6, BDNF a TNFala genes. There was statistically significant better performance in some subtests of NES-2 in carriers of G allele MAOB gene and carriers of G allele IL2 gene (and for carriers of G allele IL2 gene in the d2 test as well) and worse performance in GG homozigosity subjects. There were no associations between psychological charakteristics of „core“ symptoms of ADHD and polymorfisms of DRD2, DAT1, COMT, IL6, TNF alfa, CCR5 a Mu receptor genes. Conclusions: The group of genes with interesting findings is heterogenous. According to limited knowledge of etiopatogenesis of ADHD and its course in the time we cannot interprete this findings. Further research would be useful.

Kľúčové slová

adolescence, ADHD, hyperkinetická porucha, kognitivní, geny, hyperkinetic disorder, cognitive, genes.

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 2. 12. 2010

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 19. 1. 2011
• Vedúci: prof. MUDr. Ivana Drtílková, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / odbor:
Psychiatry (4-years) / Psychiatry