Vliv opioidní analgezie a exprese opioidních a kanabioidních receptorů na hladiny cirkulujících nádorových buněk a přežití pacientů se solidními tumory

Mgr. Monika VIDLAŘOVÁ

Disertační práce

Effect of Opioid Analgesia and Opioid and Cannabinoid Receptors Exoression on Circulating Tumor Cells Levels and Survival in Patients with Solid Tumors

Anotace:

Prognóza a délka přežití pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC), nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) a duktálním adenokarcinomem pankreatu (PDAC) je silně závislá na včasné diagnostice a rychlém zahájení terapie. Předkládaná práce se zabývá vlivem pooperační analgezie a exprese opioidních a kanabinoidních receptorů v nádorové tkáni na přítomnost cirkulujících nádorových buněk (CTCs), recidivu nádorů a prognózu pacientů. Na retrospektivních souborech pacientů s CRC, PDAC a NSCLC byla analyzována genová exprese receptoru pro opioidní růstový faktor (OGFR), opioidních receptorů (OPRD), (OPRK), ? (OPRM), nociceptinového receptoru (OPRL) a kanabinoidních receptorů 1 (CNR1) a 2 (CNR2) v nádorové tkáni metodou reverzně transkriptázové polymerázové řetězové reakce v reálném čase (real-time RT-PCR) a hodnocen její vliv na délku přežití pacientů. U vybraných pacientů s NSCLC byla imunohistochemicky analyzována také proteinová exprese kanabinoidního receptoru 1 (CB1) a 2 (CB2), a u CRC pak opioidních receptorů ? (MOR) a (KOR) v tumoru. Přítomnost CTCs byla detekována na základě exprese specifických markerů (cytokeratin 20 (CK20), karcinoembryonální antigen (CEA), receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), lidská telomerázová reverzní transkriptáza (hTERT)) v systémové krvi a kostní dřeni pacientů s CRC a PDAC. U těchto pacientů byl studován také vliv použité perioperační analgezie na hladiny CTCs a parametry přežití. Genová a proteinová exprese opioidních a kanabinoidních receptorů byla porovnána se stádiem onemocnění, histologií, použitou terapií a s parametry přežití. Zvýšená exprese genu CNR2 v nádorové tkáni u pacientů s NSCLC a PDAC signifikantně korelovala s delší dobou přežití. Podobný vliv byl u NSCLC pozorován také u nádorové exprese genu OPRL, a u PDAC pro OGFR. V případě CRC byl pozorován pozitivní vliv piritramidové perioperační analgezie na délku přežití bez relapsu ve srovnání s morfinovou analgezií. Zjistili jsme, že u CRC pacientů s přítomností CK20 pozitivních cirkulujících nádorových buněk perioperační podání piritramidu zlepšilo významně přežití do relapsu (TTR) ve srovnání s pacienty analgetizovanými morfinem. Naopak, rozdílná exprese opioidních a kanabinoidních receptorů v tkáni adenokacinomu pankreatu, vedla u pacientů s PDAC ke zlepšení CSS morfinová analgezie ve srovnání s piritramidovou analgezií. Předkládaná práce poskytuje výsledky, které by mohly vést ke změně perioperační analgezie v onkochirurgii a také k objevu nových terapeutických cílů.

Abstract:

The prognosis and survival of patients with colorectal cancer (CRC), non-small cell lung cancer (NSCLC) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is strongly dependent on early diagnosis and prompt initiation of therapy. The present study investigates the effect of perioperative analgesia and the expression of opioid and cannabinoid receptors in tumor tissue on the presence of circulating tumor cells (CTCs), tumor recurrence and patient prognosis. Gene expression of opioid growth factor receptor (OGFR), opioid receptor (OPRD), (OPRK), ? (OPRM) was analyzed in retrospective cohorts of CRC, PDAC and NSCLC patients, nociceptin receptor (OPRL) and cannabinoid receptors 1 (CNR1) and 2 (CNR2) in tumor tissue by real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction (real-time RT-PCR) and its effect on patient survival. Protein expression of cannabinoid receptors 1 (CB1) and 2 (CB2) in selected NSCLC patients and opioid receptors ? (MOR) and (KOR) in CRC tumors were also analyzed by immunohistochemistry. The presence of CTCs was detected by the expression of specific markers (cytokeratin 20 (CK20), carcinoembryonic antigen (CEA), epidermal growth factor receptor (EGFR), human telomerase reverse transcriptase (hTERT)) in systemic blood and bone marrow of CRC and PDAC patients. The effect of analgesia used in these patients on survival parameters was also studied. Gene and protein expression of opioid and cannabinoid receptors were compared with disease stage, histology, therapy used and survival parameters. Increased CNR2 gene expression in tumor tissue in patients with NSCLC and PDAC was significantly correlated with longer survival. A similar effect was also observed for tumor OPRL gene expression in NSCLC, and for OGFR in PDAC. In CRC, a positive effect of piritramide perioperative analgesia on relapse-free survival was observed compared with morphine analgesia. We found that in CRC patients with the presence of CK20-positive circulating tumor cells, perioperative administration of piritramide significantly improved the survival to relapse (TTR) compared with morphine-analgesic patients. Conversely, differential expression of opioid and cannabinoid receptors in pancreatic adenocarcinoma tissue resulted in improved CSS in PDAC patients treated with morphine analgesia compared to piritramide. The present study provides results that could lead to a change in perioperative analgesia in cancer surgery and also to the discovery of new therapeutic targets.

Klíčová slova

cirkulující nádorové buňky, opioidní receptory, kanabinoidní receptory, přežití, kolorektální karcinom, nemalobuněčný karcinom plic, duktální adenokarcinom pankreatu

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 13. 9. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: MUDr. Josef Srovnal, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Pediatrie / Pediatrie