Porozumění úlohy Trop-2 v plasticitě a diseminaci nádorových buněk

Mgr. Ondřej Vacek, Ph.D.

Doctoral thesis

Understanding of the role of Trop-2 in tumor cell plasticity and dissemination

Abstract:

Rozvoj metastáz zůstává hlavní příčinou úmrtí spojených s nádorovými onemocněními, a to i přes pokrok v léčbě primárních nádorů. Tato disertační práce se zabývá proteinem Trop-2, membránovým glykoproteinem, který se podílí na fenotypové plasticitě nádorových buněk a zachování integrity epitelu. Trop-2 je často nadměrně exprimován v karcinomech a slouží jako terapeutický cíl pro konjugáty protilátka-léčivo (ADC), zároveň však podporuje mezibuněčnou adhezi a homeostázu tkání. Naše studie ukazuje, že ztráta Trop-2 narušuje epiteliální integritu buněk karcinomu prsu a podporuje tvorbu metastáz in vivo. Analýza interaktomu Trop-2 odhalila desmogleiny (DSG2/3) jako interakční partnery Trop-2. Ztráta DSG2 vedla k fenotypu podobnému depleci Trop-2, včetně zvýšené exprese MMP14, což bylo identifikováno jako terapeuticky cílitelný invazivní mechanismus. Interakce mezi Trop-2 a DSG byla pozorována také v nenádorových tkáních a v puchýřnatém kožním onemocnění pemfigu, kde změny v hladinách DSGs korelovaly se změnami exprese Trop-2. Dále byla zvýšená exprese Trop-2 pozorována při narušení epiteliální bariéry v důsledku možné regenerace tkáně, a to v epitelu plic po infekci vnějšími patogeny. Naše výsledky ukazují Trop-2 jako klíčového regulátora epitelové stability a nádorové diseminace.

Abstract:

Metastasis remains the leading cause of cancer mortality, despite advances in targeting primary tumors. This thesis investigates Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2), a membrane glycoprotein implicated in cancer cell plasticity and epithelial integrity. While Trop-2 is frequently overexpressed in carcinomas and serves as a therapeutic ADC target, it also supports intercellular adhesion and tissue homeostasis. Our study shows that Trop-2 loss disrupts epithelial integrity in breast cancer cells and enhances metastasis in vivo. Interactome analysis identified desmogleins (DSG2/3) as Trop-2 partners. Loss of DSGs mimicked Trop-2 depletion, including upregulation of MMP14, revealing a targetable invasive mechanism. Trop-2–DSG interplay was also observed in non-cancerous tissues and in skin-blistering disease pemphigus, where altered DSG levels correlated with changes in Trop-2 expression. Additionally, Trop-2 was upregulated in regenerative contexts like lung epithelium post-infection. Together, these findings position Trop-2 as a key regulator of epithelial stability and cancer dissemination through its interaction with desmosomal proteins.

Keywords

Trop-2, TACSTD2, desmosomy, desmoglein, karcinom prsu, fenotypová plasticita, epiteliálně-mezenchymální přechod, interaktom, epiteliální integrita, metastáze, pemphigus, desmosomes, breast cancer, phenotypic plasticity, epithelial-mesenchymal transition, interactome, epithelial integrity, metastasis

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 5. 5. 2025

Thesis defence

• Date of defence: 30. 5. 2025
• Supervisor: doc. Mgr. Karel Souček, Ph.D.
• Reader: doc. RNDr. Petr Vaňhara, Ph.D., Prof. Lubor Borsig, PhD

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Animal physiology, immunology and developmental biology / Animal physiology, immunology and developmental biology