Patofyziologie endotoxinem indukované horečky

MUDr. Vít PERLÍK

Disertační práce

Pathophysiology of endotoxin induced fever

Anotace:

Termoregulace představuje jeden ze základních fyziologických faktorů umožňující udržovat stálou teplotu homoizotermních organismů, a tedy i nezávislost jejich aktivity na teplotě prostředí. Horečka je pak jednou z forem takto realizované termoregulace, a to většinou jako reakce na různé patofyziologické podněty. Cílem naší práce bylo přespět k objasnění patofyziologie a periferní a centrální signalizace prostřednictvím experimentálního modelu LPS (lipopolysacharid) navozené horečky u morčat. Podařilo se nám prokázat asociaci iniciálního vzestupu tvorby prostaglandinu E2 (PGE2) s časovou sousledností zvýšení tělesné teploty po intravenózním podání LPS, jeho asociaci s komplementem a disociaci od plasmatických hladin endogenních pyrogenů jako TNF-alfa, IL-1beta a IL-6. Dále jsme identifikovali Kupfferovy buňky jako perifení zdroj PGE2 produkce a primárního rozpoznání LPS u našeho experimentálního modelu. V rámci periferní signalizace LPS mediované horečky jsme identifikovali aktivní regulační funkci sleziny prostřednictvím splenického faktoru lipidického charakteru, při jehož nedostatku dochází k augmentaci febrilní odpovědi na LPS. V rámci centrální regulace horečky jsme potvrdili základní roli norepinefrinu, jehož koncentrace rostou v souladu s febrilní odpovědí na LPS. Prostřednictvím selektivních antagonistů ?1- a ?2-receptorů a COX-1 a COX-2 inhibitorů jsme identifikovali, že LPS podmíněný nárůst preoptických hladin norepinefrinu je spojen s rychlým vzestup teploty tělesného jádra prostřednictvím aktivace ?1-AR bez účasti PGE2 a dále s vývojem druhého teplotního vzestupu prostřednictvím simultánní stimulace ?2-receptorů asociovanou s tvorbou a uvolněním COX-2 dependentní PGE2.

Abstract:

Thermoregulation is one of the fundamental physiological factors allowing homeotherm organisms to maintain a constant temperature which leads to independence of their activity on the ambient temperature. Fever is one of the examples of thermoregulation usually asociated with different pathophysological stimulations. The aim of our study was to contribute to the clarification of pathophysiology and peripheral and central signaling of LPS (lipopolysaccharide)-induced fever in an experimental model using guinea pigs. We have demonstrated an association of initial prostaglandin E2 (PGE2) rise with a time course of core body temperature elevation after intravenous administration of LPS, its association with complement cascade and dissociation from plasma levels of endogenous pyrogens such as TNF-alfa, IL-1beta and IL-6. Further we have identified Kupffer cells as the peripheral cell source of PGE2 production and the primary site of LPS recognition in our experimental model. We have also identified an active regulatory role of spleen through splenic factor of lipidic nature associated with peripheral signaling of LPS-mediated fever, which depletion leads to augmentation of febrile response to LPS. In agreenment with previous evidence we have confirmed the essential role of norepinephrine for the central signaling of fever and association of its concentrations with the time course of the febrile response to LPS. With the help of selective ?1-and ?2-receptor antagonists and COX-1 and COX-2 inhibitors we have identified that LPS-mediated increase of preoptic norepinephrine concentrations has been associated with a rapid rise of body core temperature via activation of ?1-AR without the participation of PGE2 and further with the secondary temperature elevation mediated by simultaneous stimulation of ?2-receptors associated with the COX-2 dependent production and release of PGE2.

Klíčová slova

horečka, termoregulace, pyrogenní signalizace, tělesná teplota, endotoxin, lipopolysacharid, prostaglandin E2, inhibitor cyklooxygenasy, tumor necrosis factor-alfa, interleukin-1beta, interleukin-6, játra, Kupferovy buňky, komplement, slezina, splenektomie, noradrenergní agonista, noradrenergní antagonista, norepinefrin

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 24. 4. 2012

Zveřejnit od: 24. 4. 2012

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 29. 10. 2012

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Fyziologie a patologická fyziologie / Fyziologie a patologická fyziologie