Predicting supramolecular Interactions and Properties of Systems by Methods of Computational Chemistry

Mgr. Matúš Durec, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Hlavní bod zájmu této dizertační práce představují kvadruplexní DNA systémy. Jsou to supramolekulární komplexy skládající se z guaninových nukleotidů, které jsou uspořádany do tetrahelikální geometrie. V živých organismech stabilizují telomerickou část chromozomů. Vlastnosti DNA kvadruplexů je předurčují k použití nejen na poli medicínském ale i v bio/nanotechnologii. Kvadruplexy představují pěknou komplexní ukázku supramolekulárních interakcí, jako například π-π stacking, iontová koordinace a vodíkové vazby, které jsou vhodnými objekty pro teoretické studie. Interakce π-prostorů aromatických nukleobází – stacking – je podstatná pro vytvoření kvadruplexu. Představuje však i způsob, jakým kvadruplexy „komunikují“ s okolím. My jsme se věnovali ligandům, skládajícím se z modifikovaných guaninových bází, které interagují s guaninovou tetrádou právě díky π-π stackingu. Pomocí teorie funkcionálu hustoty jsme analyzovali formační energii modifikovaných tetrád a jejich interakce s tetrádou vytvořenou z guaninů. Tvar DNA kvadruplexu připomíná tunel nebo kanálek, který obsahuje monovalentní kationty. Kationty jsou životně důležité pro vytvoření kvadruplexu a pro jeho stabilizaci. Zajímalo nás, jak modifikace přirozen-ého guaninu ovlivní energetický profil transportu kationtů uvnitř kvadru-plexu, kde dochází k přirozené repulzi iontů. Tento efekt je možné popsat pomocí teorie funkcionálu hustoty, ale pro molekulárně-mechanické simulace představuje značnou překážku. Pokusili jsme se použít jednoduché přeparametrizování použitého silového pole a zreprodukovat trendy v transportu iontů, které jsme získali kvantově-mechanickými výpočty. Pravděpodobně nejmarkantnější a všude přítomnou interakcí je vodíková vazba. Hoogsteenovo párování bází v DNA kvadruplexech udržuje čtyři báze v kvartetním uspořádání. Kooperativita při vytváření sítí vodíkových vazeb byla analyzována v průběhu tvorby tetrády na tzv. smart- quadruplex ligande při interakci kvadruplexu s tímto ligandem. Watson-Crickovo párování bází v dvoušroubovicové DNA jsme studovali pomocí NMR v projektu, ve kterém nás zajímalo, jak struktura DNA ovlivňuje pH, při kterém se protonují cytozin i metylovaný cytozin. Vodíkové vazby, O-H∙∙∙π interakce a interakce volného elektronového páru s π-prostorem jsme analyzovali v projektu zaměřeném na úlohu vody uvnitř proteinu. O-H∙∙∙π interakce a interakce volného elektronového páru s π-prostorem byly dlouhý čas opomíjeny a nebylo zřejmé, jestli orientace vazby –O-H nebo volného elektronového páru směrem k π-prostoru planárních aromatických molekul je jenom náhodná nebo je podmíněna nějakým mechanizmem. Proto jsme využili MD simulace na vybraný protein, ve kterém molekula vody tančí v rytmu vodíkových vazeb se sousedními aminokyselinami, O-H∙∙∙π interakce a interakce volného elektronového páru s π-elektrony tryptofanu.

Abstract:

This Ph.D. thesis is focused mainly on DNA quadruplex nucleic acid sys-tems, which are supramolecular complexes composed of guanine nucleotides arranged into tetrahelical geometry. They are employed for stabilizing telomeric parts of chromosomes in living organisms. Nature of DNA quadruplexes predestines them for application not only in the medicinal field but also in bio/nanotechnology. Quadruplexes also represent a nice repertoire of supramolecular interactions such as π-π stacking interaction, ion coordination, and hydrogen bonding, which are suitable for theoretical investigations. The interaction between π-faces of aromatic nucleobases – stacking interaction – is essential for the creation of quadruplex stems. However, it is also a mean of “communication” of quadruplexes with the environment. We were interested in ligands composed of modified guanine bases which interact with guanine tetrad via π-π stacking interaction. We analyzed energies of formation of modified tetrads and their interaction with natural guanine tetrad using density functional theory. The shape of DNA quadruplex resembles a tunnel or a channel containing monovalent cations. Cations are essential for the arrangement of quadruplexes and also for their stabilization. We were interested in the effect of guanine nucleobase modification on the energetics of ion transfer inside the channel, which can be described by QM calculations well but it represents an obstacle in MD simulations. We attempted to introduce simple reparameterization of applied force field with aims to reproduce trends in ion transfer obtained from QM calculations. Probably the most obvious and ubiquitous interaction is a hydrogen bond. Hoogsteen base pairing in DNA quadruplexes holds four bases in the quaternary arrangement. Cooperativity in the creation of hydrogen bonding network was analyzed during formation of tetrad upon quadruplex-ligand interaction. Watson-Crick base pairing in double-stranded DNA was evaluated by NMR when we were interested in how the structure of DNA affects pH of protonation of cytosine and its methylated derivative. Hydrogen bonds, O-H∙∙∙π, and lone-pair∙∙∙π interactions were investigated in a project focused on the role of water inside protein structure. O-H∙∙∙π and lone-pair∙∙∙π interactions were overlooked for a long time, and it was not clear if the orientation of –O-H bond or lone-pair of electrons towards π-face of planar aromatic molecules is only coincidental, or it is subject to some selection. We applied MD simulations to a particular protein in which a water molecule dances in a rhythm of hydrogen bonding network of neighboring amino acids and O-H∙∙∙π and lone-pair∙∙∙π interaction with tryptophan.

Keywords

DNA kvadruplex, proteín, výpočtová chémia, molekulárna dynamika, teória funkcionálu hustoty, supramolekulárne interakcie, DNA quadruplex, computational chemistry, molecular dynamics, density functional theory, supramolecular interactions

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 16. 4. 2019

Thesis defence

• Date of defence: 28. 5. 2019
• Supervisor: prof. RNDr. Radek Marek, Ph.D.
• Reader: Gábor Paragi, PhD, doc. RNDr. Martin Dračínský, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry (4-years) / Biomolecular Chemistry