Reproducibilita citlivosti baroreflexu a jeho genetická podmíněnost

MUDr. Miroslav Jíra, Ph.D.

Doctoral thesis

Reproducibility of baroreflex sensitivity and its genetic determination

Abstract:

ÚVOD Dynamika regulace kardiovaskulárního systému je příčinou existence kolísání oběhových parametrů, například krevního tlaku (TK) a srdečních intervalů (SI), kolem určité hodnoty v relativně pravidelných rytmech. Výsledkem těchto oscilací s různou frekvencí je variabilita v daném parametru, kterou je možné kvantifikovat metodou spektrální analýzy. Mezi mechanismy, které se významným způsobem podílejí na regulaci kolísání krevního tlaku, patří baroreflex. Nejčastěji je studována srdeční větev baroreflexu, která může být kvantifikována jako citlivost baroreflexu, neboli změna srdečního intervalu vyjádřená v ms, resp. změna srdeční frekvence v mHz vyvolaná změnou krevního tlaku o 1 mmHg (BRS v ms/mmHg, resp. BRSf v mHz/mmHg). Snížená citlivost baroreflexu zvyšuje riziko náhlé srdeční smrti po infarktu myokardu a spolu se zvýšenou variabilitou v tlaku představuje rizikový faktor při rozvoji hypertenze a srdečního selhání. Bylo by užitečné vědět, do jaké míry je citlivost baroreflexu geneticky podmíněná. Protože baroreflex převádí variabilitu v TK na variabilitu v SI a tyto parametry jsou vzájemně spjaté, byla by významná i informace o souvislosti genetických vlivů s variabilitou v TK a SI. BRS vykazuje velkou interindividuální variabilitu. Přestože se mnoho studií citlivostí baroreflexu zabývalo, zůstává stále otevřená otázka reproducibility BRS. Provedení genetické studie je však možné pouze za podmínky, že jsme schopni měřit hodnoty BRS individuálně reprodukovatelné. Hlavními cíli práce proto bylo prokázat reproducibilitu BRS a dalších oběhových parametrů, neboli zjistit, jak tyto parametry charakterizují zdravého mladého jedince, a dále vyhodnotit, do jaké míry jsou geneticky podmíněny. ZÁVĚRY 1. Optimalizace počtu měření pro stanovení reproducibilní hodnoty citlivosti baroreflexu s ohledem na způsob výpočtu Indexy citlivosti baroreflexu se vyznačují signifikantně nižší intraindividuální variabilitou než variabilitou interindividuální. Rozdíly mezi intraindividuální a interindividuální variabilitou BRS a BRSf jsou signifikantní při počtu měření pět, čtyři i tři, ale reproducibilita stanovovaného BRS a BRSf dosahuje ustálených velikostí již při počtu měření tři. Je otázkou podmínek a cílů dalších studií, zda dá experimentátor přednost spolehlivosti stanovovaného BRS například při čtyřech měřeních, nebo vyššímu počtu osob vyšetřených třikrát. Přesto doporučujeme jako optimum tři měření. Index BRSf má největší reproducibilitu díky své nezávislosti na průměrném SI. Mezi indexem citlivosti baroreflexu standardizovaným na konstantní SI a indexy naměřenými byla nalezena signifikantní korelace. Index BRSf koreloval jak s indexem BRS, tak s indexem standardizovaným. Mohl by tedy představovat nejspolehlivější index pro vyjádření citlivosti baroreflexu. 2. Citlivost baroreflexu jako individuálně charakteristický parametr Citlivost baroreflexu je i přes svoji spontánní variabilitu individuálně charakteristický parametr. Její variabilita získaná opakovaným měřením u téže osoby je signifikantně menší než variabilita hodnot naměřených u různých osob. Rozptyl hodnot BRS každé osoby byl závislý na průměrné hodnotě BRS a u všech indexů rostl s rostoucím průměrem těchto hodnot. Čím nižší je průměrná hodnota BRS, tím větší je její reproducibilita. Nízká BRS se tak díky malému rozptylu hodnot u jedné osoby jeví jako dlouhodobá charakteristika regulace krevního oběhu. Při hodnocení reproducibility srdečního intervalu nebyl efekt vlivu průměrné hodnoty na rozptyl jednotlivých hodnot přítomen. 3. Variabilita v krevním tlaku a srdečních intervalech jako individuálně charakteristický parametr Variabilita v krevním tlaku a

Abstract:

v srdečních intervalech (resp. v srdeční frekvenci) je také individuálně charakteristický parametr. Variabilita získaná opakovaným měřením u téže osoby je signifikantně menší než variabilita hodnot naměřených u různých osob. 4. Asociace polymorfismu A1166C v genu pro AT1 receptor s citlivostí baroreflexu Byla nalezena signifikantní asociace polymorfismu A1166C v genu pro AT1 receptor s citlivostí baroreflexu. Homozygotnost pro méně četnou alelu (CC) je asociována se sníženou BRS. 5. Asociace polymorfismů T-786C a G894T v genu pro eNOS s variabilitou v krevním tlaku Byla nalezena signifikantní asociace polymorfismů T-786C a G894T v genu pro eNOS s variabilitou v systolickém a diastolickém krevním tlaku. Méně četné alely zodpovědné za snížení dynamiky transkripce nebo aktivity eNOS jsou asociovány se zvýšením VTK při frekvenci 0,1 Hz. 6. Asociace polymorfismu C5266T v genu pro nNOS s variabilitou v srdečních intervalech Byla nalezena signifikantní asociace polymorfismu C5266T v genu pro nNOS s variabilitou v srdečních intervalech (resp. v srdeční frekvenci). Přítomnost méně četné alely T spojované se zvýšenou produkcí NO by mohla představovat protektivní faktor před zvýšenou aktivitou sympatiku. Naše studie ukázala, že v regulaci kardiovaskulárního systému hrají důležitou roli genetické faktory. Výsledky by mohly být užitečné jak pro preventivní medicínu, tak pro klinickou praxi. Díky včasné diagnostice u dosud zdravých by bylo možné předejít vzniku kardiovaskulárních onemocnění v životě rizikového jedince.

Abstract:

INTRODUCTION Baroreflex is a powerful mechanism of fundamental importance for blood pressure homeostasis. Together with nitric oxide produced by endothelial (eNOS) and neuronal (nNOS) NO synthases it takes part in buffering blood pressure fluctuations. Under baroreflex sensitivity usually the change of inter-beat interval (IBI) in ms or heart rate (HR) in mHz due to systolic blood pressure (SBP) change by 1 mmHg is understood (BRS in ms/mmHg or BRSf in mHz/mmHg). BRS shows large interindividual differences and the question of BRS reproducibility remains unanwered. Decreased BRS contributes to the development of hypertension and to the risk of sudden cardiac death in patients after myocardial infarction. Similarly increased blood pressure variability (BPV) is considered as an independent risk factor for end-organ damage and development of cardiovascular diseases such as atherosclerosis and hypertension. The aim of the study was to test a reproducibility of baroreflex sensitivity and other hemodynamic parameters and to evaluate whether they are genetically determined. CONCLUSIONS 1. The differences between intraindividual and interindividual variability of BRS and BRSf are significant for 5, 4 and 3 consecutive measurements. Optimalisation of the number of measurements in one subject is though dependent on relationship between desirable accuracy of the determined BRS values and the number of subjects who are examined. Therefore we suggest that decision about the number of measurements depends on experimenter's preferring examination of greater number of subjects or obtaining a value, which would be verified by repeated measurements. Significant correlations were found between indices of BRS and BRSf measured and BRS standardized on a constant value of IBI, however index BRSf correlated with index BRS as well as with standardized BRS. It could therefore present the most reliable index for baroreflex sensitivity expression. 2. Baroreflex sensitivity is an individually characteristic feature despite its spontaneous fluctuations. Its variability obtained by consecutive measurements in a single subject is smaller than the variability taken in several subjects. Dispersion of values of each index measured in one subject was dependent on its mean value and increased with increasing mean values. Therefore the reproducibility of BRS or BRSf is the best at their low absolute values. On the other hand, an increase in the differences of three individual values with an increasing mean value of baroreflex sensitivity in a particular subject may reflect greater dynamics of circulatory regulation resulting from the state of central gain reacting on short-time inner and outer stimuli. 3. Blood pressure and inter-beat-interval (resp. heart rate) variabilities are also individually characteristic features. The variability obtained by consecutive measurements in a single subject is smaller than the variability taken in several subjects. 4. We found significant association of A1166C polymorphism in AT1 receptor gene with baroreflex sensitivity. Less frequent allele was associated with decreased baroreflex sensitivity. 5. Significant associations of combined genotypes of T-786C and G894T polymorphisms in the gene encoding eNOS with systolic and diastolic blood pressure variability were found. Less frequent alleles of both polymorphisms, which are responsible for decreased transcription rate or activity of eNOS, were associated with increased BPV at frequency of 0.1 Hz. 6. We found also significant association of C5266T polymorphism in gene encoding nNOS with inter-beat-interval, resp. heart rate variability. The presence of allele T represents protective factor against sympathetic overactivity and adverse prognosis. Our study has shown that genetic factors play an important role in cardiovascular regulations. These findings could be useful for preventive medicine and clinical practice. Due to well-timed diagnostics in yet healthy subjects it would be

Abstract:

possible to prevent genesis of cardiovascular diseases in life of a risk individual.

Keywords

baroreflex sensitivity, blood pressure variability, inter-beat interval variability, genetics, polymorphism

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 1. 11. 2007

Thesis defence

• Date of defence: 15. 11. 2007
• Supervisor: prof. MUDr. Nataša Honzíková, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
General Medicine / Physiology and Pathological Physiology