Vliv optimalizace struktur na kvalitu QSPR modelů predikujících pKa

Mgr. Lukáš Petrusek

Bachelor's thesis

Influence of structure optimization on the quality of QSPR models for pKa prediction

Abstract:

Disociační konstanta pKa je jednou ze základních fyzikálně chemických vlastností molekul. Tato práce se zaměřuje na predikci disociačních konstant, konkrétně analyzuje vliv struktur molekul na přesnost uvedené predikce. K predikci pKa jsme použili QSPR (Quantitative structure-property relationship) modely využívající empirické či kvantově mechanické (QM) náboje. V průběhu práce byla vytvořena tréninková sada, která se skládala ze 4 typů molekul (aniliny, benzoové kyseliny, karboxylové kyseliny, fenoly). Pro tyto molekuly byly získány čtyři různé struktury, které byly optimalizovány s využitím 3 silových polí (UFF, MMFF95 a MMFF94-EEM). Pro každou strukturu jsme napočítali 3 druhy empirických nábojů EEM metodou a 3 druhy QM nábojů. Z těchto struktur a nábojů bylo vytvořeno celkem 576 QSPR modelů. Z připravených QM QSPR modelů dosahovalo 89 % akceptovatelnou kvalitu (R2 > 0,8), u EEM QSPR modelů mělo stejnou kvalitu pouze 42,7 %. Kritéria kvality modelů ukazují, že pro struktury získané z databází NCI a PubChem či generované programem Open Babel není nutná optimalizace. Naopak, struktury připravené programem RDKit vyžadují vždy optimalizaci. Detailní analýza EEM modelů ukázala, že nejlepší korelace mezi QM a empirickými deskriptory měly náboje vytvořené pro struktury z databází. Nejlepší korelace deskriptorů bylo dosaženo u fenolů, naopak nejhorší u karboxylových kyselin.

Abstract:

Acid dissociation constant pKa is one of key physico-chemical properties of molecules. This work is focused on prediction of pKa. Specifically, it analyses an influence of molecular structure on pKa prediction. We predicted pKa using QSPR (Quantitative structure-property relationship) models employing empirical and quantum-mechanical (QM) charges. During the work, we prepared a training set, containing 4 types of molecules (anilines, benzoic acids, carboxylic acids, phenols). For all these molecules, four different structures were created and they were optimized using 3 force fields (UFF, MMFF95 and MMFF94-EEM). For each structure, 3 types of empirical charges (via EEM method) and 3 types of QM charges were calculated. 576 QSPR models were created from these structures and charges. 89% from the QM QSPR models and 42.7 % EEM QSPR models had acceptable quality (R2 > 0.8). The quality criteria show, the structures from databases NCI and PubChem and structures generated by Open Babel do not need optimization. On the contrary, structures prepared by RDKit require always optimization. Detailed analysis of EEM models showed, the best correlation between QM and empirical descriptors had charges calculated for structures from databases. The best correlation of descriptors was for phenols, the worst for carboxylic acids.

Keywords

generování struktury, optimalizace struktury, disociační konstanta, pKa, QSPR, atomové náboje, kvantová mechanika, EEM, structure generation, structure optimization, dissociation constant, partial atomic charge, quantum mechanics

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 19. 5. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 17. 6. 2014
• Supervisor: RNDr. Stanislav Geidl
• Reader: doc. RNDr. Radka Svobodová Vařeková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biochemistry / Chemoinformatics and Bioinformatics