New biologically active compounds based on pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and its isosteres

Mgr. Michaela Hylsová, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Tento Ph.D. projekt je zaměřen na vývoj a syntézu nových biologicky aktivních pyrazolo[1,5-a]pyrimidinů a jejich bioisosterů. V teoretické části disertační práce jsou shrnuty základní informace o proteinových kinázách a jejich inhibitorech, zejména těch s pyrazolo[1,5-a]pyrimidinovým a furo[3,2-b]pyridinovým centrálním farmakoforem. Kapitola Výsledky a diskuse je rozdělena do dvou částí. První z nich je zaměřena na syntézu nových inhibitorů kinázy CDK2 s pyrazolo[1,5-a]pyrimidinovým motivem. Tyto inhibitory, které obsahují vodík, ethyl nebo brom v pozici 3, různě substituované bifenyly v pozici 5 a 3-picolylamin nebo benzylamin v pozici 7, byly navrženy pomocí kvantově mechanických výpočtů. Připravené cílové sloučeniny byly pak testovány na svoji biologickou aktivitu a získaná experimentální data byla poté korelována s predikovanými hodnotami. Druhý projekt se zabývá přípravou nových kinázových inhibitorů s furo[3,2-b]pyridinovým centrálním farmakoforem jako přímých analogů již známých CDK2 a PIM inhibitorů na bázi pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu. Cílové sloučeiny v CDK2 sérii jsou rozděleny do dvou podskupin v závislosti na kombinaci substituentů na furo[3,2-b]pyridinovém kruhu. První podskupina obsahuje látky s ethylem v pozici 3, fenylem v pozici 5 a různými (hetero)aryly nebo aminy v pozici 7. Druhá podskupina je tvořena molekulami s vodíkem v pozici 3, fenylem v pozici 5 a různými (hetero)aryly nebo aminy v pozici 7. Cílové sloučeniny připravené v PIM sérii obsahují objemný (hetero)aryl v pozici 3 a (hetero)aryl nebo amin v pozici 5. Pomocí nově vyvinuté anulace jsme připravili knihovnu substituovaných furo[3,2-b]pyridinů s aryly a heteroaryly v pozici 3. Tato knihovna byla testována oproti širokému panelu lidských proteinových kináz, a takto byly identifikovány účinné a vysoce selektivní inhibitory CLK kináz.

Abstract:

This Ph.D. project is focused on development and synthesis of new biologically active compounds based on pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and its bioisosteres. The Theoretical part of the dissertation thesis provides basic information on protein kinases and their inhibitors, especially those with the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and the furo[3,2-b]pyridine cores. The chapter Results and discussion is divided into two parts. The first one is focused on synthesis of new CDK2 kinase inhibitors with the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine core. These inhibitors with hydrogen, ethyl or bromine at position 3, properly substituted biphenyls at position 5 and 3-picolylamine or benzylamine at position 7, were designed by using QM-based scoring protocols. Prepared target compounds were then tested for biological activity and the experimental data were correlated with the predicted values. The second part describes synthesis and profiling of new furo[3,2-b]pyridine kinase inhibitors. One series consists of direct analogs of known CDK2 and PIM kinase pyrazolo[1,5-a]pyrimidine inhibitors. The target compounds prepared in the CDK2 series are divided into two sub-series depending on the substitution around the furo[3,2-b]pyridine core. The first set of target compounds contains ethyl at position 3, phenyl at position 5 and various (hetero)aryls or amines at position 7. The second sub-series of target products contains hydrogen at position 3, phenyl at position 5 and various (hetero)aryls or amines at position 7. The target products prepared in the PIM series contain bulky (hetero)aryls at position 3 and (hetero)aryls or amines at position 5. The newly developed annulation enabled the production of a library of substituted furo[3,2-b]pyridines with aryls and heteroaryls at position 3. Profiling of the library against a wide panel of human protein kinases revealed potent and highly selective inhibitors of CDC-like kinases (CLKs).

Keywords

proteinové kinázy, kinázové inhibitory, pyrazolo[1, 5-a]pyrimidiny, furo[3, 2-b]pyridiny, kvantově mechanické modely, biologická aktivita, CLK, HIPK, PIM, CDK2, protein kinases, kinase inhibitors, 5-a]pyrimidines, 2-b]pyridines, quantum mechanics scoring function, biological activity

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 17. 4. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 22. 6. 2018
• Supervisor: doc. Mgr. Kamil Paruch, Ph.D.
• Reader: prof. Ing. Miroslav Strnad, CSc. DSc., prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry