Studium nekódujících RNA jako biomarkerů a terapeutických cílů u kolorektálního karcinomu

Mgr. Táňa Macháčková, Ph.D.

Doctoral thesis

Study of non-coding RNAs as biomarkers and therapeutic targets in colorectal cancer

Abstract:

Kolorektální karcinom (CRC) patří celosvětově mezi nejčastější nádorová onemocnění s vysokou incidencí a mortalitou. Česká republika se řadí mezi země s historicky vysokým výskytem tohoto onemocnění. CRC se vyznačuje vysokou heterogenitou a geneticko-molekulární pozadí pacienta zřejmě hraje kritickou roli v patogenezi CRC, odpovědi na léčbu a celkové prognóze pacienta. Předkládaná dizertační práce shrnuje současné poznatky o nekódujících RNA, zejména mikroRNA (miRNA) a jejich využití jako biomarkerů a terapeutických cílů u CRC. S využitím sekvenování nové generace byly identifikovány miRNA s prediktivním potenciálem u pacientů s rektálním karcinomem léčených neoadjuvantní chemoradioterapií. Dále byla prokázána dysregulace genů zapojených v biogenezi miRNA u pacientů s CRC. Míra dysregulace těchto genů korelovala se stádiem, a prognózou onemocnění, histopatologickým stupněm onemocnění, lokalizací, a velikostí nádoru, postižením přilehlých lymfatických uzlin a celkovou dobou přežívání pacientů. Dále byla identifikována miRNA s prediktivním potenciálem u pacientů s metastatickým CRC. Hlavní část řešení dizertační práce byla zaměřena na detailní funkční in vitro a in vivo charakterizaci miR 215 5p v kontextu CRC. Získané výsledky prokázaly silný nádorově supresorový charakter miR 215 5p a její zvýšená exprese významně inhibovala růst nádorů a počet metastáz. V rámci studie byly identifikovány dva nové přímé cíle miR 215 5p a řada dalších potenciálních nových cílů a procesů, do kterých je miR 215 5p v rámci patogeneze CRC zapojena.

Abstract:

Colorectal cancer (CRC) is one of the malignant diseases with the highest incidence and mortality worldwide. The Czech Republic ranks within countries with a historically high incidence of CRC. CRC is characterized by high heterogeneity; the genetic molecular background of the patient might play a crucial role in the pathogenesis, response to treatment and overall prognosis of the patient. The presented dissertation provides an overview of the current knowledge about non-coding RNAs, namely microRNA (miRNA), and their functionality as biomarkers and therapeutic targets in CRC. Using next-generation sequencing (NGS), miRNAs with predictive potential in rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy were identified. Further, miRNA biogenesis genes were found to be significantly dysregulated in CRC patients. The degree of dysregulation of the genes correlated with the stage and prognosis of the disease, histopathological grade, localization, size of the tumor, lymphatic node metastasis, and overall survival of the patients. Further, miRNA with predictive potential in CRC patients with metastatic disease was identified. The central part of the thesis is focused on miR 215 5p detailed functional in vitro and in vivo characterization in the CRC context. Results proved the strong tumor-suppressive character of miR 215 5p, and increased expression of miR 215 5p significantly inhibited tumor growth and a number of metastases. In the study, two new direct targets of miR 215 5p, and other new potential targets and processes in which miR 215 5p is involved in CRC pathogenesis were identified.

Keywords

mikroRNA, kolorektalní karcinom, biomarker, miR-215, microRNA, colorectal cancer

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 26. 5. 2022

Thesis defence

• Date of defence: 27. 6. 2022
• Supervisor: prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
• Reader: MUDr. Josef Srovnal, Ph.D., doc. RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry / Biochemistry