Moderní imunoterapie v léčbě mnohočetného myelomu a akutní myeloidní leukémie

MUDr. Tomáš JELÍNEK

Doctoral thesis

Modern immunotherapy in the treatment of multiple myeloma and acute myeloid leukemia

Abstract:

Multiple myeloma and acute myeloid leukemia rank amongst the most frequent and most serious blood cancers. Immunotherapy is a modern treatment approach aiming to target and destroy cancer cells using the patient´s own immune system or immune cells artificially administered to the patient´s body. Immunotherapy has many advantages compared to conventional chemotherapy. Dominantly, it has less off-target toxicity and yet it remains highly effective. At the end of the last millennium, immunotherapy was established as a cornerstone for the treatment of many B cell malignancies as well as solid tumors. Nevertheless, multiple myeloma and acute myeloid leukemia therapy have lacked these agents until recently. My PhD thesis is mainly devoted to the investigation of novel monoclonal antibodies (mAbs) with great promise in these two malignant disorders. In more detail, it is dedicated to two different classes of mAbs: i) naked antibodies targeting the CD38 antigen, and ii) naked antibodies targeting PD-1 or PD-L1, also called immune checkpoint inhibitors. I present eight publications with my co-authorship that explore the preclinical and clinical research of anti-CD38 mAbs and immune checkpoint inhibitors in myeloma and acute myeloid leukemia. Some of them were done in collaboration with my colleagues from Centro de Investigacion Medica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain where I spent almost two years of my PhD studies. These original studies describe preclinical data of isatuximab (an anti-CD38 mAb) and offer novel insights to the exact mode of action of this mAb. Another original article is focused on the efficacy of daratumumab (anti-CD38 mAb) and its comparison to real-world data obtained from the Czech Registry of Monoclonal Gammopathies. There are also four review articles summarizing the current knowledge of studied mAbs and one describing the use of flow cytometry as a leading technique in my experiments.

Abstract:

Mnohočetný myelom a akutní myeloidní leukémie patří mezi nejčastější a nejobávanější krevní nádorová onemocnění. Imunoterapie je moderní léčebný postup, který se snaží cíleně vyhledat a zničit nádorové buňky, k čemuž používá buď vlastní imunitní systém pacienta, nebo artificiálně do těla pacienta dodané imunitní buňky. Imunoterapie má mnoho výhod oproti klasické chemoterapii, zejména je méně toxická při zachovalé nebo i vyšší efektivitě. Imunoterapie se stala nedílnou součástí standardní léčby B lymfoproliferativních onemocnění a některých solidních nádoru již na konci minulého tisíciletí, nicméně v léčbě mnohočetného myelomu a akutní myeloidní leukémie se tyto postupy dlouho neprosazovaly. Moje doktorská práce se dominantně věnuje výzkumu nových monoklonálních protilátek, které se zdají být velmi slibné v rámci léčby těchto onemocnění. Jedná se zejména o tyto dvě skupiny monoklonálních protilátek: i) protilátky cílící na CD38 antigen a ii) protilátky cílící na PD-1 nebo PD-L1 antigeny tzv. inhibitory kontrolních bodu imunitní reakce. Ve své doktorské práci představuji osm publikací, jejichž jsem spoluautorem, a které se věnují pre-klinickému nebo klinickému výzkumu anti-CD38 nebo anti-PD-1/PD-L1 monoklonálních protilátek u mnohočetného myelomu a akutní myeloidní leukémie. Některé z nich byly připraveny ve spolupráci s mými kolegy z Centro de Investigacion Medica Aplicada v Pamploně, ve Španělsku, kde jsem strávil téměř 2 roky svého studia. Tyto originální výzkumné články popisují preklinické výsledky isatuximabu (anti-CD38 monoklonální protilátky) a identifikují přesný mechanismus účinku jak u mnohočetného myelomu, tak u akutní myeloidní leukémie. Další originální práce je věnována léčbě daratumumabem v monoterapii (anti-CD38 monoklonální protilátka) a porovnání dat z registračních studií versus tzv. ´´dat z reálného světa´´, které se podařilo nasbírat z Registru monoklonálních gamapatií (RMG) v České republice. Dále jsou to čtyři přehledová sdělení shrnující současné znalosti o studovaných monoklonálních protilátkách, a dále jedna souhrnná práce zabývající se průtokovou cytometrií, jakožto jednou z hlavních laboratorních technik, která provází celý můj výzkum.

Keywords

mnohočetný myelom, akutní myeloidní leukémie, imunoterapie

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 28. 5. 2020

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Date of defence: 30. 6. 2020
• Supervisor: prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology