Korelace fenotypu a genotypu u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy.

Mgr. Hana FILIPOVÁ

Doctoral thesis

Anotácia:

Komplex tuberózní sklerózy je genetické onemocnění, které se projevuje benigními tumory v mnoha tkáních a orgánech (především na kůži, mozku, ledvinách a srdci). Příčinou tuberózní sklerózy jsou mutace v TSC1 a TSC2 genu. Tato studie byla zaměřena na analýzu TSC genů u vybraného souboru pacientů a následnou genotyp/fenotypovou korelaci. Analyzovaný soubor tvořilo 118 pacientů (99 probandů a 19 případů reprezentovalo tuberózní sklerózou postižené rodinné příslušníky některých probandů). Ve skupině 99 probandů bylo nalezeno 75 mutací v TSC2 genu a 24 mutací v TSC1 genu. Poměr detekovaných TSC2:TSC1 mutací v rámci celého souboru byl 87:31. Zastoupení jednotlivých typů mutací v TSC genech bylo podobné jako u zahraničních analýz. Zatímco spektrum typů mutací bylo více variabilní v genu TSC2, v genu TSC1 výrazně převládaly nesmyslné mutace. Rozsáhlé a in frame delece nebyly v genu TSC1 zastoupeny vůbec. Celkem 27 zachycených sekvenčních variant (mutací) nebylo dosud popsáno v LOVD TSC1/TSC2. Poměr sporadických/familiárních případů byl ve skupině probandů 40:17 a 40:36 v celém souboru. U 42 probandů nebylo možné stanovit formu výskytu onemocnění. Variabilita klinických projevů onemocnění mezi pacienty byla značná a to i v rámci rodin či mezi nepříbuznými jedinci se stejnou mutací. V souladu s výsledky zahraničních výzkumů bylo v naší fenotyp/genotypové studii prokázáno, že TSC2 mutace jsou spjaty se závažnějším fenotypovým projevem než mutace genu TSC1. Žádná statisticky významná korelace nebyla zaznamenána mezi jednotlivými kategoriemi mutací (sestřihovými, záměnovými a mutacemi způsobujícími zkrácení délky proteinu) a konkrétním fenotypovým projevem ve skupině TSC2 pacientů. TSC1 pacienti měli téměř výlučně pouze mutace vedoucí ke zkrácení délky genového produktu. Nositelé mutací způsobujících zkrácení délky tuberinu měli závažnější charakter onemocnění než jedinci s mutacemi vedoucími ke zkrácení délky hamartinu. Dále byly odhaleny významné korelace mezi nálezem hypomelanotických skvrn a výskytem kortikálních tuberů, mezi postižením kůže faciálními angiofibromy a nálezem renálních AML, mezi hamartomy sítnice a srdečním rhabdomyomem či mezi epilepsií a mentální retardací ve skupině pacientů s TSC2 mutacemi. Naopak u jedinců s TSC1 mutacemi byly vzácně pozorovány AML a vícečetné renální cysty, fibrózní plaky čela a hamartomy sítnice.

Abstract:

Tuberous sclerosis complex is a genetic disorder that is manifested by benign tumours in many tissues and organs (particularly of the skin, brain, kidney, heart). Pathogenic mutations are in TSC1 and TSC2 gene. This study is focused on the analysis of the TSC genes in a selected group of patients and subsequent genotype/phenotype correlation. The analyzed group consisted of 118 patients (99 probands and 19 cases of disabled family members of some probands). In the group of 99 probands were found 75 mutations in the TSC2 gene and 24 mutations in TSC1 gene. The ratio of detected TSC2:TSC1 mutations within the entire file was 87:31. Representation of different types of mutations in the TSC genes was were similer to the literature. While the spectrum of the mutation were more variable in TSC2 genes, TSC1 gene significantly prevailed nonsense mutations. Extensive and in-frame deletions in the gene TSC1 were not represented at all. In total 27 revealed sequence variants (mutations) has not been described in LOVD TSC1/ TSC2. The ratio of sporadic/familial cases were in the group of 40:17 and 40:36 in the entire set. In 42 probands it was not possible to determine the form of the disease incidence. The variability of clinical expression of the disease among patients was substantial, even within families or between unrelated individuals with the same mutation. In accordance with the results of international research we have in our phenotype/genotype study demonstrated that TSC2 mutations are associated with more severe phenotypes than TSC1 mutations. No statistically significant correlation was observed between different categories of mutations (splicing, missense and mutations causing shortening the length of the protein) and specific phenotypes in a group of patients TSC2. In a group of TSC1 patients there were almost exclusively only mutations leading to a reduction in the length of the gene product. Carriers of mutations causing shortening of the length of tuberin had more severe manifestation of the disease than individuals with mutations leading to shortening of the length of hamartin. We also revealed significant correlations between findings hypomelanotic spots and the incidence of cortical tuber, the facial skin involvement angiofibromas a finding of renal AML, between hamartoma of the retina and heart rhabdomyoma or between epilepsy and mental retardation in the group of patients with TSC2 mutations. Conversely, in individuals with TSC1 mutations have been rarely observed AML and multiple renal cysts, fibrous plaques head and retinal hamartomas.

Kľúčové slová

Komplex tuberózní sklerózy, TSC1 gen, TSC2 gen, sekvenování, genotyp/fenotypová korelace

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 24. 6. 2016

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 23. 8. 2016

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / odbor:
Medical Genetics / Medical Genetics