Mezioborový přístup ke studiu regulace Dishevelled

Mgr. Miroslav Micka, Ph.D.

Disertační práce

An interdisciplinary approach to studying Dishevelled regulation

Anotace:

Dishevelled (DVL) je klíčový protein Wnt signální dráhy, jejíž poruchy mohou vést k vývojovým vadám nebo nádorovým onemocněním. Tato práce se zaměřuje na molekulární regulaci DVL pomocí posttranslačních modifikací, konkrétně fosforylace a nově objevené polyglutamylace. Využitím mezioborového přístupu, kombinujícího buněčnou biologii, hmotnostní spektrometrii a NMR spektroskopii, byly popsány mechanismy, kterými tyto modifikace ovlivňují lokalizaci, konformaci, interakce a funkci DVL. Hlavním zjištěním je identifikace klíčové fosforylace ve druhé nestrukturované oblasti, která zprostředkovává konformační změny důležité pro přenos signálu Wnt. Dále byla popsána role polyglutamylace ve Wnt/PCP větvi signalizace a její vliv na C-konec proteinu DVL. Výsledky této práce rozšiřují poznání regulačních mechanismů DVL a přispívají k hlubšímu pochopení fungování Wnt signální dráhy.

Abstract:

Dishevelled (DVL) is a key regulator of the Wnt signalling pathway, whose disruption leads to developmental defects or cancer. This thesis focuses on the molecular regulation of DVL via two post-translational modifications: phosphorylation and the newly identified polyglutamylation. Using an interdisciplinary approach combining cell biology, mass spectrometry and NMR spectroscopy, we characterised how these modifications influence DVL's localisation, conformation, interactions, and function in Wnt signalling. A key finding is the identification of a critical multisite phosphorylation within the second intrinsically disordered region, which induces a conformational change essential for Wnt pathway activation. Additionally, we describe polyglutamylation as a novel regulatory modification involved in Wnt/PCP signalling, affecting DVL's C-terminus. These findings enhance our understanding of the regulation of DVL and provide new insights into the mechanisms controlling Wnt signal transduction.

Keywords

signální dráha Wnt, Dishevelled, posttranslační modifikace, fosforylace, polyglutamylace, vnitřně neuspořádaná oblast

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 20. 8. 2025

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 12. 9. 2025
• Vedoucí: prof. Mgr. Vítězslav Bryja, Ph.D.
• Oponent: Dr. Christopher Waudby, Dr. Michael Ranes

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Fyziologie, imunologie a vývojová biologie živočichů / Fyziologie, imunologie a vývojová biologie živočichů