Virtuální screening biologicky aktivních látek

Mgr. Veronika Modravá

Bakalářská práce

Virtual screening of biologically active compounds

Anotace:

Vývoj nových léčiv představuje velmi drahý a časově náročný proces i přes pokroky v metodologii a technologiích. Virtuální screening poskytuje levnou alternativu ke klasickým in vitro metodám, jako je například "high-troughput“ screening. Metody virtualního screeningu lze rozdělit na dva hlavní přístupy: (i) metody založené na struktuře molekuly, kde 3D informace o struktuře molekuly je použita pro screening a (ii) metody založené na ligandu, které využívají jako vzor známou aktivní látku. Tato práce je založena na mapování současných přístupů, předpokladů a omezení v oblasti aktuálních metod založených na ligandu. Jako ukázka využitelnosti screenovacích metod založených na ligandu byla použita metoda farmakoforu. 28 inhibitorů enzymu Flap endonuclease-1 byly rozděleny do tří skupin podle jejich chemické struktury a následně použity jako testovací set. Jednotlivé struktury byly připraveny ve formátu. mol2 a pro každou skupinu byl s užitím programu PharmaGist vygenerován farmakofor. PharmaGist byl také s úspěchem použit při screeningu 15 000 molekul vhodných jako léčiva z databáze ZINC. Pro každou skupinu je prezentováno 9 nejvhodnějších molekul.

Abstract:

Development of the new drugs is still an expensive and challenging process despite advances in methodologies and technologies. Virtual screening represents an efficient and low-cost alternative to classical in vitro approaches, e.g., high-throughput screening. It can be divided into two main methods: (i) structure-based where 3D information of macromolecular a receptor is employed and (ii) ligand-based where an active compound acts as a template for the screening. This Thesis critically reviews current concepts, assumptions and limitations of individual ligand-based methods: 2D fingerprints, pharmacophore and machine learning methods. Furthermore, a pharmacophore method was used as demonstration of applicability of ligand-based virtual screening. 28 Flap endonuclease-1 inhibitors sorted into 3 classes according to their chemical structure were used as a test set. Individual structures were prepared in .mol2 format and from each class a pharmacophore was generated by using PharmaGist. PharmaGist was then successfully employed for screening a drug-like subset of 15000 molecules from ZINC database. The nine best-ranking compounds are presented for each class.

Keywords

virtual screening, ligand-based, structure-based, chemogenomics, molecular similarity, 2D fingerprint, pharmacophore, machine learning, support vector machine, kernel function, neural network, bayes, decision tree, nearest neighbor, FEN1, PharmaGist

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 13. 5. 2011

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 17. 6. 2011
• Vedoucí: Mgr. Jan Brezovský, Ph.D.
• Oponent: Mgr. Lada Biedermanová, Ph.D.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Bakalářský studijní program / obor:
Biochemie / Chemoinformatika a bioinformatika