Analýza stability a agregace proteinů

Mgr. Antonín Kunka, Ph.D.

Doctoral thesis

Analysis of Protein Stability and Aggregation

Anotácia:

Proteiny patří k nejdůležitějším komponentům molekulární mašinérie všech živých organismů. Jejich funkce závisí na správném sbalení polypeptidového řetězce do stabilní konformace. Proteiny se v průběhu evoluce vyvíjely tak, aby mohly plnit svoji specifickou funkci při fyziologické teplotě příslušného organismu. Kvůli tomu jsou relativně málo stabilní, což znesnadňuje jejich širší využití v biotechnologiích nebo farmaceutickém průmyslu, kde jejich aplikace často vyžaduje extrémnější podmínky. Nestabilní proteiny mají tendenci agregovat, což vede ke ztrátě jejich funkce a často k tvorbě toxických struktur. Několik desítek závažných lidských onemocnění je způsobeno agregací, špatným sbalování proteinů a jejich ukládání ve formě amyloidu. Tato onemocnění mohou mít závažné sociálně-ekonomické důsledky pro společnost. Schopnost rychle a přesně předpovídat energetické a strukturální změny následkem mutací proteinů je proto nesmírně žádoucí. Softwarové nástroje pro predikci stability a agregace často využívají strojové učení. Přesnost těchto nástrojů ovšem není optimální, a to především kvůli špatné kvalitě a malé velikosti trénovacích dat. K jejímu zvýšení je zapotřebí shromáždění velkého množství kvalitních dat z experimentů, které měří energetické změny proteinů při jejich sbalování a rozbalování, a jejich analýza příslušnými modely.

Abstract:

Proteins constitute the biomolecular machinery of all living organisms. Their function crucially depends on the proper folding of the polypeptide chain into stable conformation. Proteins evolved towards a specific function optimized to maximal performance near the physiological temperature of their host organisms. Consequently, most proteins are only marginally stable which hinders their use in biotechnological or pharmaceutical industries, where extreme conditions are often required. Moreover, unstable proteins are prone to aggregation, which can lead to their aberrant function and the production of toxic species. Several dozens of human pathologies are linked to protein misfolding and amyloid deposition, which represent a high socio-economic burden. Accurate prediction of structural and energetic changes upon mutation and the ability to stabilize a protein in a fast and reliable manner is therefore highly desired. Stability and aggregation predictors often exploit machine learning. However, their performance is still suboptimal largely due to the poor quality and/or size of available training datasets. Collection and appropriate analysis of high-quality data from (un)folding studies of proteins from diverse families are therefore essential for their further improvement.

Keywords

protein, stabilita, agregace, termodynamika, kinetika, kalorimetrie, amyloid, globální analýza, sbalování proteinů, denaturace, stability, aggregation, thermodynamics, kinetics, calorimetry, global analysis, protein folding, denaturation

Jazyk práce: English

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 7. 10. 2021

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 12. 11. 2021
• Vedúci: prof. RNDr. Zbyněk Prokop, Ph.D.
• Oponent: RNDr. Mgr. Jozef Hritz, Ph.D., doc. RNDr. Erik Sedlák, DrSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / odbor:
Microbiology / Microbiology