Molecular Pathophysiology of Selected Disorders of Erythropoiesis

Mgr. Jana KUČEROVÁ

Doctoral thesis

Molekulární patofyziologie vybraných poruch erytropoézy

Abstract:

Disorders of erythropoiesis both acquired and hereditary, affect vital compartment of blood and vascular system, and may have serious effects on human health. Characterization on molecular level represents an important approach to further understand the pathology behind these disorders and gives insight on normal functions of affected genes or pathways, and is also an essential part of disease diagnostics and decisions on treatment options. The main aim of this thesis was to characterize selected congenital disorders of erythropoiesis in patients from several Czech hematological centers. The first group consisted of children and adults with suspected congenital sideroblastic anemia, a disorder with potential serious consequences underlining the importance of confirmation of diagnosis on a molecular level. We were able to characterize a majority of our cohort, identified several novel mutations and our work had implications for genetic counseling for this hereditary condition. Second group consisted of childhood patients with suspected congenital erythrocytosis. Our findings raised new questions about the biology of known pathways governing oxygen sensing and EPO-signaling and included a novel germline mutation involved in the pathogenesis of congenital erythrocytosis. Next, I also participated on molecular characterization of a beta-thalassemia caused by a unique insertion of an active retrotransposon into intronic region of beta -globin gene. We found the thalassemia in this case to be a result of multiple epigenetic mechanisms, participating on the final clinical picture and our data also provided novel contribution to understanding of biology of human transposable elements. Finally I took part in characterization of concurrent PV and CLL, displaying evidence for their independent clonal origin. I also participated on molecular description of individual progenitors in a rare childhood form of essential thrombocytosis. Our data suggested that childhood and adult ET may represent only different stages of the same disease, despite the evident heterogeneity of ET in both groups.

Abstract:

Poruchy erytropoézy, vrozené i získané, ovlivňují zásadním způsobem krvetvorbu a krevní oběh a mohou mít závažné důsledky pro lidské zdraví. Charakterizace na molekulární úrovni je důležitým přístupem k pochopení patologie těchto chorob a umožňuje náhled na funkce genů a molekulárních drah řídících krvetvorbu. Odhalení příčinných mutací je i důležitou součástí diagnostiky těchto chorob a přispívá k výběru léčebných postupů. Hlavním cílem této práce bylo charakterizovat vybrané vrozené choroby erytropoézy u nemocných sledovaných hematologickými centry v ČR. První byla skupina dětí a dospělých s předpokládanou vrozenou sideroblastickou anemií, nemocí s potenciálně závažnými důsledky, kde hraje potvrzení diagnózy na molekulární úrovni důležitou roli. Byli jsme schopni charakterizovat na molekulární úrovni většinu pacientů naší skupiny, identifikovali jsme několik nových mutací a naše práce byla také důležitá pro genetické poradenství ohledně této dědičné choroby. Druhou skupinou byli dětští pacienti s předpokládanou vrozenou erytrocytózou. Na základě našich výsledků vyvstaly nové otázky o biologii známých drah účastnících se odpovědi na hypoxii a EPO signalizaci. Identifikovali jsme novou vrozenou mutaci podílející se na patogenezi vrozené erytrocytózy. Dále jsem se podílela na molekulární charakterizaci talasémie způsobené inzercí aktivního retrotranspozonu do intronické oblasti beta-globinového genu. Zjistili jsme, že talasémický fenotyp vznikl v tomto případě jako důsledek několika epigenetických mechanismů, které se společně podílely na výsledném klinickém projevu. Výsledkem tohoto projektu byly také další nové poznatky o biologii lidských transponibilních elementů. Také jsem se podílela na charakterizaci společně se vyskytující PV a CLL, prokazující nezávislý klonální původ těchto dvou hematologických neoplázií. V další práci jsme molekulární analýzou individuálních progenitorů u vzácné formy dětské esenciální trombocytémie naznačili, že dětská a dospělá forma ET může reprezentovat pouze 79 Souhrn odlišná stádia stejné choroby, přestože je v rámci ET v obou skupinách značná heterogenita.

Keywords

anémie, erytrocytóza, dědičné nemoci, polycytémie vera, esenciální trombocytóza, molekulární patofyziologie

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 1. 2014

Accessible from:: 7. 1. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 28. 3. 2014

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Medical Biology / Medical Biology