Interakce nových asymetrických komplexů platiny s azolovými a izopropylaminovými ligandy s DNA. Vztah k biologické aktivitě

Bc. Tereza Suchánková

Diplomová práce

Interactions new asymmetric Pt(II) complexes containing azole and isopropylamine ligands with DNA. Relation to biological activity.

Anotace:

Cisplatina je nejdéle používaným a nejúčinnějším chemoterapeutikem na bázi platiny využívaným v klinické praxi. Problémy spojené s jejím podáváním, jako jsou vedlejší účinky na organismus pacienta, vznik rezistence k léčivu nebo relativně úzké spektrum nádorů k tomuto cytostatiku citlivých, jsou impulzem pro snahy vyvinout nová, účinnější a šetrnější cytostatika. Jako nová platinová cytostatika byly dosud převážně navrhovány analogy konvenční cisplatiny nebo klinicky neúčinné transplatiny. Mezi nové, cytotoxické komplexy patří také cis-[PtCl2(izopropylamin)(1-methylimidazol)] a trans-[PtCl2(izopropylamin)(1-methylimidazol)], jejichž inhibiční účinnost je v nádorových buňkách srovnatelná nebo dokonce výraznější než v případě cisplatiny, přičemž trans-[PtCl2(izopropylamin)(1-methylimidazol)] vykazuje aktivitu i v liniích k cisplatině rezistentních. Cílem této práce bylo přispět k objasnění mechanismu biologického účinku těchto nových látek. Byly provedeny experimenty, jimiž byly pomocí moderních metod molekulární biofyziky a biologie studovány interakce nových komplexů platiny s DNA, s látkami obsahujícími síru, běžně se vyskytujícími v buňce a oprava poškození DNA těmito komplexy platiny. Efekty studovaných komplexů byly porovnány s účinností cisplatiny a transplatiny. Výsledky získané při studiu mechanismu účinku komplexu cis-[PtCl2(izopropylamin)(1-methylimidazol)] ukázaly, že tento mechanismus je podobný mechanismu protinádorového působení cisplatiny. Na druhé straně, interakce komplexu trans-[PtCl2(izopropylamin)(1-methylimidazol)] a oprava poškození DNA tímto komplexem byly výrazně odlišné jak v porovnání s transplatinou, tak i s cisplatinou. Výsledky popsané v této práci umožňují navrhnout, že cytotoxická aktivita komplexu trans-[PtCl2(izopropylamin)(1-methylimidazol)] souvisí s unikátními rysy jeho interakce s DNA

Abstract:

Cisplatin is the most utilized and effective antitumor platinum drug. Limitations in the clinical use of cisplatin, such as severe side effects and resistance of several tumor cell to this meatllodrug, represents an impetus for design and synthesis of new, more effective and tolerable platinum antitumor drugs. New platinum antitumor drugs, which have been so far mostly designed, were analogs of conventional cisplatin or clinically ineffective transplatin. Recently, new analogs of cisplatin and transplatin were designed and synthesized such as cis-[PtCl2(izopropylamine)(1-methylimidazol)] and trans-[PtCl2(izopropylamine)(1-methylimidazol)]. Their antitumor effects are similar or even better in comparison with cisplatin. Importantly, trans-[PtCl2(izopropylamine)(1-methylimidazol)] is also effective in several tumor cell lines resistant to cisplatin. The goal of this diploma thesis was to contribute to better understanding the mechanism of cytotoxic effects of these new platinum complexes. Experiments which were performed using modern methods of molecular biophysics and biology, were focused on interactions of new complexes with DNA, with cellular sulfur – containing compounds and on repair of damage induced by these compounds in DNA. The effects of these new complexes were compared with those of cisplatin and transplatin. Examinations of the mechanism of cytotoxic effects of cis-[PtCl2(izopropylamine)(1-methylimidazol)] demonstrated that mechanism is similar to that of antitumor effects of cisplatin. In contrast, interactions of trans-[PtCl2(izopropylamine)(1-methylimidazol)] and repair of damage induced in DNA by this complex were notably different in comparison with transplatin and cisplatin. Results described in this work suggest that cytotoxic effects of trans-[PtCl2(izopropylamine)(1-methylimidazol)] are related to unique features of its DNA interactions.

Klíčová slova

protinádorové komplexy platiny, DNA, cisplatina, transplatina antitumor platinum complexes, cisplatin, transplatin

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 16. 5. 2008

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 10. 6. 2008
• Vedoucí: prof. RNDr. Jana Kašpárková, Ph.D.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Magisterský studijní program / obor:
Fyzika / Biofyzika