Význam vitaminu D u onkologicky nemocných dětí

MUDr. Klára Drábová, Ph.D.

Doctoral thesis

Significancy of vitamin D in children with malignant diseases

Abstract:

Význam vitaminu D u onkologicky nemocných dětí Úvod: Nedostatek vitaminu D je známý rizikový faktor pro vznik různých onemocnění včetně malignit. Účelem teoretické části této práce je shrnout některé poznatky o metabolismu vitaminu D s ohledem na patofyziologii nádorových onemocnění. Účelem praktické části bylo nalézt možné souvislosti mezi vitaminem D a jeho metabolismem ve vztahu k nádorovým onemocněním dětského věku. Metody: 1) Mezi lety 2010 a 2013 jsme vyšetřili sérové hladiny 25-OH vitaminu D3 a 1,25-(OH)2 vitaminu D3 celkem u 347 dětí metodou ELISA, z této skupiny bylo 241 pacientů s onkologickou diagnózou léčených v tomto období na Klinice dětské onkologie FN Brno, a 106 pacientů bez prokázaného maligního onemocnění = kontrolní skupina. 2) U 201 pacientů, u kterých byl znám vitamin D status, jsme vyšetřili 4 polymorfismy pro VDR – Fok1, Bsm1, Apa1, Taq1. Použili jsme metodu PCR a RFLP. 3) Vyšetřili jsme expresi VDR v nádorových buňkách u 53 pacientů s různými typy onemocnění. Výsledky: 1) Našli jsme statisticky významný rozdíl v hladině 25-OH vitaminu D3 mezi onkologickými pacienty a kontrolami (p = 0,0048), naproti tomu jsme nenalezli statisticky významný rozdíl v hladině 1,25(OH)2 vitaminu D3 u těchto dvou skupin pacientů (p = 0,7207). Nejnižší hladiny byly naměřeny u pacientů s CNS tumory (p = 0,00019). Výrazným faktorem ovlivňujícím celkové výsledky byl věk pacientů. U dětí do 3 let věku oproti starším byly nalezeny signifikantně vyšší hladiny obou forem vitaminu D3 (p < 0,001). 2) Při hodnocení zastoupení jednotlivých variant polymorfismů u jednotlivých diagnóz jsme u skupiny neuroblastomů nalezli vyšší výskyt varianty AA u Taq oproti GA a GG, u polymorfismu Bsm1 se u stejné skupiny pacientů nevyskytovala varianta TT. Nenalezli jsme statisticky významnou souvislost mezi jakoukoliv variantou všech polymorfismů a hladinou 25-OH VD. U varianty AA oproti variantám AC a CC polymorfismu Apa1 jsme v období léto/podzim nalezli signifikantně nižší hladiny 25-OH vitaminu D3. 3) Na hranici statistické významnosti je patrný trend k vyšší expresi VDR u pacientů s vyššími hladinami 1,25(OH)2 VD (p = 0,0685). S nižší expresí VDR v neuroblastomových buňkách je patrný trend k vyššímu riziku nemoci. Závěry: Provedli jsme jednu z největších studií týkající se vztahu vitaminu D a dětských nádorových onemocnění. Naše data korespondují s všeobecnou hypovitaminózou D v populaci, nejnižší hladiny byly oproti kontrolní skupině nalezeny u pacientů s tumory CNS. Na základě našich výsledků i literárních údajů má suplementace vitaminem D v léčbě onkologicky nemocných dětí své opodstatněné místo.

Abstract:

Significancy of vitamin D in children with malignant diseases Objective: Vitamin-D deficiency is a well-established risk factor for various diseases as well as some types of cancer. Data on vitamin D metabolism in pediatric cancer patients are scarce - the theoretical part of this study summarizes the findings about the metabolism of vitamin D focusing on pathophysiology of malignant diseases. Main issues addressed in practical part are: 1) the level of hypovitaminosis D in pediatric cancer patients with respect to diagnosis, 2) distribution of VDR polymorphisms in pediatric cancer patients and their association with serum vitamin D levels, 3) level of VDR expression on cancer cells and its association with serum vitamin D levels. Methods: 1) We examined levels of 25-OH and 1,25-(OH)2 vitamin D3 in serum of 241 children treated for malignant disease at the Department of Children Oncology, University Hospital Brno between years 2010 and 2013. Additionally, we quantified serum 25-OH and 1,25(OH)2 vitamin D3 levels in control group represented by 106 patients without malignant diseases treated on Pediatric Department of the University Hospital Brno. Analysis of serum 25-OH and 1,25(OH)2 vitamin D3 was performed in respect to age and season to minimize bias caused by these confounding factors. 2) Subsequently we genotyped 201 oncological patients from study group and controls for the polymorphisms of VDR Fok1, Apa1, Taq1, Bsm1 by PCR method and RFLP analysis. 3) Finally, we examined the expression of VDR in tumor cells in subgroup of 53 patients with solid malignancies. Results: 1) Children younger 3 years have significantly higher serum levels of 25-OH vitamin D3 (p < 0,001) and thus age is major variable confounding serum 25-OH VD. We found statistically significant differences between levels of 25-OH vitamin D3 in oncological patients and controls (p = 0,0048). The lowest levels were found in group of patients with CNS tumors. 2) Higher occurrence of AA variant in Taq1 and low frequency of TT variant of Bsm1 was found in group of neuroblastoma patients. Lower levels of 25-OH VD in significant relationship with variant AA of Apa1 compared to variant AC or CC have been found during summer/autumn season. 3) There is a trend towards higher risk of disease for neuroblastoma tumors showing lower expression of VDR. We observed significantly higher cytoplasmatic VDR expression in patients with higher levels of 1,25(OH)2 VD. Conclusions: We performed one of the largest study of key players in vitamin D signaling pediatric cancer patients. Our data support previously observed general hypovitaminosis D in the population. Taking into account our results and literature data the suplementation with vitamin D has its legitimate position in treatment and supportive care of children with malignant diseases.

Keywords

Vitamin D, děti, nádorová onemocnění, metabolismus vitaminu D, protinádorové působení vitaminu D, hladina vitaminu D, receptor pro vitamin D (VDR).

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 31. 10. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 31. 3. 2017
• Supervisor: prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology