Deficience homologní rekombinace u ovariálního karcinomu a HRD testování

Mgr. Michaela Adamcová

Advanced ('rigorózní') thesis

Homologous Recombination Deficiency in Ovarian Cancer and HRD Testing

Abstract:

Přibližně 50 % žen s epiteliálním karcinomem vaječníků (EOC) vykazuje deficienci homologní rekombinace (HRD). HRD vede k fenotypu buňky, která má při opravě dvouřetězcových zlomů narušenou schopnost homologní rekombinace (HRR). Při absenci této dráhy se uplatňuje k chybám náchylný opravný proces nehomologního spojování volných konců (NHEJ). Tento mechanismus vede ke genomické instabilitě a buněčné smrti nádorové buňky. Jedním ze způsobů, jak podpořit aktivitu NHEJ v HRD buňkách je zvýšit počet dvouřetězcových zlomů pomocí inhibitorů Poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP). Nádory lze testovat na HRD pomocí testů genomické instability, které zahrnují HRD způsobenou mutacemi genů dráhy HRR (např. mutace BRCA1/2), epigenetickými změnami nebo neznámými příčinami. U pokročilého karcinomu vaječníků může testování genomické instability identifikovat přibližně o 19 % více žen s HRD tumory než panelové testy HRR. Tato práce popisuje molekulární aspekty ovariálního karcinomu ve vztahu k možnostem léčby pomocí PARPi a zaměřuje se na detailnější popis dostupných HRD testů současnosti, jejich základní charakteristiku a srovnání v rámci validačních studií. Poskytuje nejnovější přístupy v rámci evropského konsenzu a přehled aktuálních doporučení pro HRD testování.

Abstract:

Approximately 50 % of women with epithelial ovarian cancer have tumours which are homologous recombination deficient (HRD). HRD leads to the phenotype of a cell that has impaired ability to conduct homologous recombination repair (HRR). In the absence of functional HRR, double strand break (DSB) repair relies on error-prone pathways such as non-homologous end-joining (NHEJ). This mechanism leads to an increase in genomic instability and cell death of the tumour cell. One way to promote error-prone NHEJ activity in HRD cells and subsequently tumour cell death, is to increase DSB through the inhibition of poly (ADP-ribosa)polymease (PARP). Tumors can be tested for HRD using genomic instability assays that include mutations in the HRR genes (eg. BRCA1/2), epigenetic changes or unknown causes. In advanced ovarian cancer, genomic instability testing can identify approximately 19 % more women with HRD tumours than HRR panel tests. This thesis describes the molecular aspects of ovarian cancer in relation to the possibilities treatment using PARPi and focuses on a more detailed description of the current HRD tests available, their basic characteristics and comparisons in validation studies. It provides the latest approaches within the European Consensus and an overview of current recommendations for HRD testing.

Keywords

Ovariální karcinom, DNA Damage Repair, Homologní rekombinace, BRCA1, BRCA2, Inhibitory PARP, Syntetická letalita, Olaparib, HRD, Scar assaye, Ovarian cancer, Homologous recombination, PARP inhibitors, Synthetic lethality, Scar assays

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 10. 2022

Thesis defence

• Date of defence: 1. 2. 2023
• Reader: Mgr. Ondřej Horký, Ph.D., Mgr. Petr Lapčík, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Advanced ('rigorózní řízení') programme / field:
Biochemistry / Biochemistry