Computational modelling and study of electrostatic interactions in biological systems

Francesco Luca Falginella, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Všechny hlavní biomolekuly, jako jsou proteiny, lipidy a nukleové kyseliny, obsahují nabité a/nebo polární chemické skupiny. Elektrostatické interakce těchto skupin patří k nejsilnějším a nejdalekodosahovějším v biologických systémech. Tyto interakce proto hrají klíčovou roli při určování rozpustnosti, struktury a funkce molekul. Ve výpočetní biologii se elektrostatické interakce popisují pomocí parciálních atomových nábojů, což je intuitivní popis, který aproximuje konkrétní rozložení elektronů v molekule. Předkládaná disertační práce je zaměřena jak na získávání parciálních atomových nábojů, tak na jejich využití ve výpočetních modelech pro studium chování proteinů. Nejprve popisujeme třídu empirických parciálních atomových nábojů, jejichž rychlý výpočet a přesnost je činí ideálními pro širokou škálu aplikací, včetně racionálního návrhu chemických deskriptorů, virtuálního screeningu a molekulárního dokování. Následně pomocí molekulární dynamiky a simulací Monte Carlo demonstrujeme, jak elektrostika ovlivňuje několik biologických procesů: vazbu proteinů na lipidové membrány, agregaci proteinů a interakce proteinů s nukleovými kyselinami. Celkově tato práce poskytuje užitečný pohled na to, jak lze různé výpočetní metody využít k modelování a studiu elektrostatiky v biologicky relevantních systémech.

Abstract:

All major biomolecules such as proteins, lipids, and nucleic acids contain charged and/or polar chemical groups. The electrostatic interactions of these groups are among the strongest and most long-range in biological systems. Consequently, these interactions play a crucial role in the determination of molecular solubility, structure, and function. In computational biology, electrostatic interactions are described using partial atomic charges, an intuitive formalism that approximates the exact distribution of electrons in the molecule. This dissertation is focused on both the generation of partial atomic charges and their use in computational models to study protein behavior. First, we describe a class of empirical partial atomic charges whose rapid computation and accuracy make them ideal for a wide range of applications, including the rational design of chemical descriptors, virtual screening, and molecular docking. We then use molecular dynamics and Monte Carlo simulations to demonstrate how electrostatics affects several biological processes: protein-lipid membrane binding, protein aggregation, and protein-nucleic acid interactions. Overall, this work provides a useful insight into how different computational methods can be used to model and study electrostatics in biologically relevant systems.

Keywords

Elektrostatické interakce, Parciální atomové náboje, Metoda ekvalizace elektronegativit, DEP doména, C-koncová doména RNA polymerázy II, Virus LRV1, Interakce protein-membrána, Fázová separace kapalina-kapalina, Interakce protein-nukleová kyselina, Molekulová dynamika, Simulace Monte Carlo, Electrostatic interactions, Partial atomic charges, Electronegativity equalization method, DEP domain, C-terminal domain of RNA polymerase II, LRV1 virus, Protein-membrane binding, Liquid-liquid phase separation, Protein-nucleic acid interactions, Molecular dynamics simulations, Monte Carlo simulations

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 20. 6. 2023

Thesis defence

• Date of defence: 11. 9. 2023
• Supervisor: prof. RNDr. Robert Vácha, PhD.
• Reader: RNDr. Mgr. Jan Heyda, Ph.D., Dr. Milán Szöri

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biomolecular chemistry and bioinformatics / Biomolecular chemistry and bioinformatics