Genetické pozadí ovariální patogeneze

MUDr. Júlia VRTĚLOVÁ

Disertační práce

Genetic Background of Ovarian Pathogenesis

Anotace:

Epiteliální karcinom ovaria je nejzávažnější gynekologickou malignitou s vysokou mortalitou a významnou rolí hereditární genetické predispozice u části pacientek. Molekulárně-genetické testování umožňuje identifikaci nositelek patogenních variant v nádorových predispozičních genech, poskytuje základ pro cílené preventivní a screeningové programy, personalizovanou léčbu a genetické poradenství v rizikových rodinách. Do studie bylo zařazeno 117 nepříbuzných pacientek s histologicky potvrzeným epiteliálním karcinomem ovaria, tuby nebo primárním peritoneálním nádorem. Analýza zahrnovala vyšetření 226 genů panelem CZECANCA a klasifikaci detekovaných variant dle doporučení ACMG. Současně byly hodnoceny další klinické parametry: věk při diagnóze, histologický typ, stadium onemocnění a rodinná anamnéza nádorů. Patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianty byly nalezeny u 34 pacientek (29,1%), přičemž nejčastěji poškozenými geny byly BRCA1 a BRCA2 (17,1%), tvořící více než polovinu všech kauzálních variant. Spektrum zahrnovalo frameshiftové a nonsense změny, včetně významného podílu velkých genomových přestaveb. Kromě BRCA1/2 byly detekovány varianty v genech homologní rekombinace DNA (PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1), zatímco varianty v XRCC1, XRCC4, TELO2, FANCD2 a FANCL nejsou považovány za etablované predispoziční faktory ovariálního karcinomu. Serózní karcinomy byly častěji diagnostikovány v pokročilých stadiích a u starších pacientek. Nositelky variant v BRCA1 a BRCA2 měly nižší medián věku při diagnóze a výrazně častější pozitivní rodinnou anamnézu nádorů. Výsledky studie potvrzují klíčovou roli genů BRCA1 a BRCA2 v genetické predispozici k epiteliálnímu karcinomu ovaria a zdůrazňují význam genetického testování všech pacientek. Identifikace kauzálních variant je zásadní pro individualizaci léčby, cílené preventivní opatření a efektivní genetické poradenství v rodinách pacientek.

Abstract:

karcinom ovaria, genetická predispozice, molekulárně-genetické vyšetření, patogenní varianta, sekvenování nové generace, genetické poradenství Epithelial ovarian cancer is the most serious gynecological malignancy with high mortality and a significant role of hereditary genetic predisposition in a portion of patients. Molecular genetic testing enables the identification of carriers of pathogenic variants in tumor-predisposing genes, providing a basis for targeted prevention and screening programs, personalized treatment, and genetic counseling in at-risk families. The study included 117 unrelated patients with histologically confirmed epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, or primary peritoneal tumor. The analysis included testing of 226 genes using the CZECANCA panel and classification of detected variants according to ACMG recommendations. Other clinical parameters were also evaluated: age at diagnosis, histological type, disease stage, and family history of tumors. Pathogenic or likely pathogenic variants were found in 34 patients (29.1%), with BRCA1 and BRCA2 being the most frequently affected genes (17.1%), accounting for more than half of all causal variants. The spectrum included frameshift and nonsense mutations, as well as a significant proportion of large genomic rearrangements. In addition to BRCA1/2, variants were detected in DNA homologous recombination genes (PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1), while variants in XRCC1, XRCC4, TELO2, FANCD2, and FANCL are not considered to be established predisposing factors for ovarian cancer. Serous carcinomas were more frequently diagnosed in advanced stages and in older patients. Carriers of variants in BRCA1 and BRCA2 had a lower median age at diagnosis and a significantly higher frequency of positive family history of tumors. The results of the study confirm the key role of the BRCA1 and BRCA2 genes in genetic predisposition to epithelial ovarian cancer and emphasize the importance of genetic testing of all patients. Identification of causal variants is essential for individualized treatment, targeted preventive interventions, and effective genetic counseling in patients' families.

Klíčová slova

karcinom ovaria, genetická predispozice, molekulárně-genetické vyšetření, patogenní varianta, sekvenování nové generace, genetické poradenství

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 17. 2. 2026

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 23. 3. 2026
• Vedoucí: prof. Mgr. Radek Vodička, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Lékařská genetika / Lékařská genetika