Souvislost klinické odpovědi pacientů s chronickou myeloidní leukemií s hladinami metabolitů léčiv

Eliška HAASOVÁ

Bachelor's thesis

Connection between the clinical treatment response of patients with chronic myeloid leukemia and drug metabolites levels

Abstract:

Chronická myeloidní leukémie je maligní myeloproliferativní onemocnění s charakteristickým výskytem tzv. Filadelfského chromozomu, který vzniká následkem translokace částí chromozomu 9 na chromozom 22. Takto vzniká fúzní onkogen BCR-ABL, při jehož translaci vzniká tyrozinkináza Bcr-Abl. Cílená terapie pomocí inhibitorů tyrozinkináz (imatinib, nilotinib, dasatinib) způsobila přelom v léčbě této nemoci. Inhibitory tyrozinkináz vykazují velký úspěch při léčbě chronické myeloidní leukémie, avšak ani tento typ léčby se neobejde bez řady vedlejších účinků. U imatinibu je jedním z vedlejších účinků selhání ledvin u části pacientů. Existuje pouze málo studií, které se tímto problémem zabývají. Jako možné příčiny selhání ledvin, které tyto studie navrhují, jsou akutní tubulární nekróza, Fanconiho syndrom nebo blokace receptorů růstového faktoru odvozeného z trombocytů. V experimentální části této bakalářské práce byly srovnány metabolické profily dvou skupin pacientů s chronickou myeloidní leukémií na léčbě imatinibem. U první skupiny pacientů byla pravděpodobnost selhání ledvin minimální, tato skupina sloužila jako kontrolní, u druhé skupiny bylo naopak riziko selhání ledvin velmi vysoké. Hlavním kritériem u vzorků pro analýzu byly hodnoty glomerulární filtrace. Hodnoty glomerulární filtrace u zdravého pacienta se pohybují okolo 1,5 ml?s-1, čím nižších hodnot glomerulární filtrace dosáhne, tím je riziko selhání ledvin vyšší. Vzorky plazem pacientů byly analyzovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií ve spojení s tandemovým hmotnostním spektrometrem. Získaná data u jednotlivých metabolitů byla mezi sebou porovnána pomocí Studentova t-testu a krabicových grafů. Bylo zjištěno, že většina metabolitů imatinibu u skupiny s nízkými hodnotami glomerulární filtraci je tvořena ve vyšších koncentracích než u skupiny kontrolní.

Abstract:

Chronic myeloid leukemia is a malignant myeloproliferative disease with characteristic presence of the Philadelphia chromosome, which is created by translocation of part of the chromosome 9 and chromosome 22. This creates the fusion oncogene BCR-ABL. Translation of this gene causes a formation of tyrosinkinase Bcr-Abl. Target therapy with inhibitors of tyrosinkinasis (imatinib, nilotinib, dasatinib) brought about a turn in the treatment of this illness. Inhibitors of tyrosinkinases show a big success in the treatment of chronic myeloid leukemia, however this treatment is not without side effects. One of the imatinib´s side effect is renal failure in the part of the patients. Only few of studies, dealing with those problematic, exist. The possible causes of the renal failure proposed by those studies, are acute tubular necrosis, Fanconi syndrome or the blocation of the platelet-derived growth factor receptors. In the experimental part of this bachelor thesis we compared metabolic profiles of two groups of patients with chronic myeloid leukemia on the imatinib treatment. The probability of renal failure in the patients from the first group was minimum, this group acted as a control group, on the contrary the second group created an elevated risk of renal failure. The main standard in samples used for analysis was the value of glomerula filtration. The value of glomerular filtration of healthy patients is around 1,5 ml?s-1, the lower the value of glomerular filtration, the higher the risk of the renal failure. The samples of plasmas of the patients were analysated with high performance liquid chromatography tandem with a mass spectrometer. The received datas of the individual metebolites were compared among each other using Student t-test and boxplots. It was discovered, that most of the metabolites of imatinib in the group with low values of glomerular filtration are formed in a higher concentration than those metabolites in a control group.

Keywords

chronická myeloidní leukémie, Filadelfský chromozom, inhibitory tyrozinkináz, imatinib, metabolizace léčiv, vysokoúčinná kapalinová chromatografie, hmotnostní spektrometrie

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 10. 5. 2019

Thesis defence

• Supervisor: doc. RNDr. David Friedecký, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology