Visualization and Visual Analysis of Intermolecular Interactions of Proteins

Mgr. Katarína Furmanová

Advanced ('rigorózní') thesis

Abstract:

Proteíny sú komplexné makromolekuly, ktoré sú základom mnohých biochemických procesov, ktoré sa odohrávajú v živých organizmoch. Sú zodpovedné za široké spektrum funkcií, akými sú napríklad katalýza chemických reakcií, prenos molekúl medzi bunkami alebo replikácia DNA. V týchto procesoch je veľmi dôležitá schopnosť proteínu interagovať s inými molekulami. Pochopenie reaktivity proteínov prispieva k pokrokom v medicíne, farmácií alebo aj poľnohospodárstve. Štúdium interakčných vzorcov proteínov je preto už niekoľko desiatok rokov v popredí biochemického výskumu. Avšak zložitosť štruktúry proteínov a nutnosť drahých a zdĺhavých laboratórnych experimentov tento výskum spomaľuje. Rôzne in-silico simulácie majú za cieľ redukovať čas a náklady potrebné na tieto experimenty. Tieto metódy však taktiež produkujú veľké množstvo dát, ktoré musia odborníci analyzovať, aby posúdili ich korektnosť. Napríklad simulácia molekulárnej dynamiky dokáže napodobniť pohyb miliónov atómov v predefinovanom časovom úseku. V takto komplexnej simulácii je nemožné identifikovať dôležité súvislosti len na základe pozorovania simulovaných pohybov. Ďalším príkladom je predikcia vzájomnej polohy a interakcie proteínov v proteínových komplexoch. V tomto prípade sú výstupom predikčných algoritmov stovky až tisíce možných vzájomných konfigurácií a odborníci musia posúdiť, ktoré z týchto konfigurácií sú relevantné. Nenahraditeľnou súčasťou analýzy takýchto dát je ich vhodná vizuálna reprezentácia reprezentácia. Pomáha odborníkom pochopiť priestorové usporiadanie a závislosti, ako aj vzájomné vzdialenosti interagujúcich molekúl. Preto sa vizualizácie a nástroje pre vizuálnu analýzu stali neoddeliteľnou časťou proteomického výskumu a slúžia pre riadenie experimentov ako aj pre skúmanie ich výsledkov. Hlavným cieľom týchto nástrojov je urýchlenie procesu analýzy extrahovaním dôležitých charakteristických vlastností dát (často za použitia interaktivity) a reprezantáciou týchto vlastností takým spôsob aby vynikli pretým nepozorovateľné súvislosti. Aj keď bolo v posledných rokoch prezentovaných množstvo prístupov k molekulárnej vizualizácii, stále existuje niekoľko oblastí a problémov, ktoré ešte neboli vyriešené. V tejto práci predstavíme súčasný stav výskum v oblasti molekulárnej vizualizácie a vizuálnej analýzy so zameraním na medzimolekulárne interakcie proteínov. Určíme zatiaľ nezodpovedané otázky, ktoré sa vyskytujú v literatúre a predstavíme navrhnuté riešenia a dosiahnuté výsledky. Taktiež predstavíme možnosti pre smerovanie ďalšieho výskumu s cieľom vyplniť medzery v oblasti vizuálnej analýzy proteín-proteínových a proteín-ligandových interakcií.

Abstract:

Proteins are highly complex macromolecules that are vital to biochemical processes taking place in each living organism. Standalone or as a part of multi-unit complexes, they facilitate a vast range of functions, such as catalysis of chemical reactions, transporting molecules across the cells, or DNA replication. In these processes, the ability of a protein to interact with other molecules plays a defining role. Since the proper understanding of protein reactivity contributes to advances in medicine, pharmaceutics, or agriculture, the study of interaction patterns of proteins has been at the forefront of biochemical research already for decades. Unfortunately, the complexity of protein structures and the necessity for expensive and time-consuming in-vitro experiments make the progress in this area slow. Many computational tools aim to support this research by simulating the experiments in-silico and thus reducing the costs for real experiments. However, these tools can produce a vast amount of data which have to be subsequently scrutinized by the domain experts. For example, molecular dynamics simulations can mimic the movement of millions of atoms over a given period of time. It is mostly impossible to explore this data and identify significant patterns in it by simply observing such long simulation. Another example are the protein-protein docking simulations that predict the possible mutual interactions between two or more proteins. Here the output from the computational tools often comprises of tens to hundreds of possible configurations that the domain expert needs to analyze individually to reveal the most biochemically relevant ones. An irreplaceable part of the process of analysis and exploration of the results of the computational tools is proper visual representation. It helps the domain experts to understand the spatial characteristics and dependencies as well as mutual distances of the interacting molecules. Therefore, visualization and visual analysis tools became an inherent part of proteomic research, both as a guidance during the experiments as well as in validation and analysis of the results. The main aim of these tools is to speed up the analysis process by – often interactively – extracting the important features of the data and conveying them in such a way that the previously hardly observable patterns and relationships become more prominent. Although the past decades brought many solutions in the field of molecular visualization, there are still areas and problems that are not yet addressed by them. In this thesis proposal, we will present the current state of the art techniques in the visualization and visual analysis of intermolecular interactions of proteins. We will identify the unsolved problems occurring in the literature, then present the proposed solutions and results that already have been achieved. We will also outline the possibilities for further research, aiming to fill the gaps in the visual exploration process in protein-protein and protein-ligand interactions.

Keywords

proteins, protein-protein interactions, ligand, protein-ligand interactions, visualization, visual analysis, proteíny, protein-proteinové interakcie, protein-ligandové interackcie, vizualizácia, vizuálna analýza

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 19. 9. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 19. 1. 2018
• Reader: doc. Ing. Martin Čadík, Ph.D., doc. RNDr. David Svoboda, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Informatics

Advanced ('rigorózní řízení') programme / field:
Informatics / Computer Graphics