Studium mechanismů terapeutické rezistence u lymfoidních malignit

MUDr. RNDr. Barbara Kunt Vonková, Ph.D.

Disertační práce

Study of mechanisms of therapeutic resistance in lymphoid malignancies

Anotace:

Aberace genu TP53 jsou klíčovým prognostickým a prediktivním markerem u chro-nické lymfocytární leukemie (CLL) a pro pacienta znamenají riziko nepříznivého průběhu onemocnění. V posledních 10 letech došlo k významnému posunu v léčbě vysoce rizikových pacientů nesoucích TP53 aberace, a to díky terapii inhibitory BcR a bcl-2 signálních drah. Mutace TP53 jsou nyní dle doporučení vyšetřovány před zahá-jením každé nové linie terapie. Sangerovo sekvenování umožňovalo identifikovat mutace s variantní alelickou četností (VAF) 10 – 20 %. Tato hranice se se zavedením sekvenování nové generace výrazně snížila a odhalila tak přítomnost nízkofrekvenč-ních mutací. Charakterizace mutací TP53 s VAF < 10 % a objasnění jejich klinické významnosti je současnou výzvou pro personalizovanou léčbu pacientů s CLL.

Abstract:

Aberrations of the TP53 gene are a key prognostic and predictive marker in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and pose a risk of unfavourable disease outcome for the patient. In the last 10 years, there has been a significant development in the treat-ment of high-risk patients carrying TP53 aberrations, thanks to therapy with inhibi-tors of the BcR and bcl-2 signaling pathways. As recommended, TP53 mutations are now tested before starting any new line of therapy. Sanger sequencing allowed iden-tification of mutations with variant allelic frequency (VAF) of 10 - 20%. This thresh-old has decreased significantly with the introduction of next-generation sequencing, revealing the presence of low-frequency mutations. Characterizing TP53 mutations with VAF < 10% and clarifying their clinical significance is a current challenge for personalized treatment of CLL patients.

Klíčová slova

Chronická lymfocytární leukemie, nízkofrekvenční TP53 mutace, sekvenování nové generace, BcR a Bcl-2 inhibitory, klonální evoluce, hematoonkologie, chronic lymphocytic leukemia, low-burden TP53 mutations, next generation sequencing, BcR and Bcl-2 inhibitors, clonal evolution, hematooncology

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 12. 1. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 26. 4. 2024
• Vedoucí: Mgr. Šárka Pavlová, Ph.D.
• Oponent: doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D., doc. Dr. Ing. Eva Kriegová

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Onkologie a hematologie / Experimentální onkologie a nádorová biologie