Mechanismy rezistence na léčbu monoklonálními protilátkami u B-lymfoidních malignit

Bc. Aneta Ledererová

Master's thesis

Mechanisms of resistance to monoclonal antibody therapy in B-lymphoid malignancies

Abstract:

Chronická lymfocytární leukémie a ne-Hodgkinské lymfomy tvoří významnou skupinu B-lymfoidních malignit. Základem terapie těchto pacientů je chemoimunoterapie, která zahrnuje především podání monoklonálních protilátek proti antigenu CD20, transmembránové molekule exprimované specificky pouze u B-lymfocytů. Problémem terapie je časté snížení exprese této molekuly, kvůli čemuž se pacienti stávají rezistentními k této léčbě. Cílem diplomové práce bylo vytvořit rezistentní linie, které budou použity jako model pro studium mechanismů rezistence. Námi vytvořené linie měly drasticky sníženou expresi CD20 a byly zcela odolné vůči aplikaci monoklonálních protilátek. Dále jsme analyzovali signální dráhy a regulaci buněčného vápníku aktivované působením anti-CD20 protilátek. Ukázalo se, že tyto signální dráhy jsou odlišné od klasické BCR signalizace. Tyto signální dráhy mohou fungovat jako potenciální autoregulační mechanismy, které mohou ovlivňovat expresi CD20 v reakci na imunoterapii.

Abstract:

Chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphomas represent an important group of. First line treatment of these cases is based on chemoimmunotherapy, which includes administrations of monoclonal antibodies against CD20, a transmembrane molecule, expressed specifically only on the surface of B-cells. Essential problem of such therapy is often downregulated expression of this target molecule that leads to patients becoming resistant to this treatment. The aim of this diploma thesis was to develop resistant cell lines, which would be used for further complex studies of the mechanisms of resistance. Our generated cell lines had dramatically lowered CD20 expression and they were completely resistant to anti-CD20 antibodies application. We further analyzed various signaling pathways and changes in the intracellular calcium flux induces by anti-CD20 antibodies. We could demonstrate that these signaling pathways are distinct from the pathways triggered through classical BCR signaling. These signaling pathways can function as potential autoregulatory feedback mechanisms that can modulate CD20 expression in response to immunotherapy.

Keywords

chronická lymfocytární leukémie, lymfomy, rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, CD20, rezistence

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 9. 5. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 7. 6. 2016
• Supervisor: Mgr. Michal Šmída, Dr. rer. nat.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Experimental Biology / Molecular Biology and Genetics