Mechanismy regulace p53 dráhy u chronické lymfocytární leukémie

Mgr. Michaela Pešová, Ph.D.

Doctoral thesis

Mechanisms of p53 pathway regulation in chronic lymphocytic leukaemia

Abstract:

Gen TP53 kódující nádorově supresorový protein p53 hraje v biologii a stanovení prognózy chronické lymfocytární leukémie zásadní roli. Genetické aberace genu TP53 vedoucí k absenci nebo nefunkčnosti proteinu p53 přestavují nejdůležitější biomarker nepříznivé prognózy onemocnění. Nádorově supresivní funkce proteinu p53, který je na genetické úrovni wild-type, však může být narušena i důsledkem deregulace na jiné úrovni, a tento aspekt nebyl u CLL doposud studován. Na posttranslační úrovni jsou hlavními regulátory proteinu p53 fosforylace a tato práce studuje jejich význam pro nádorově supresivní funkce p53 v buňkách CLL. Vzhledem k důležitosti p53 v CLL je zásadní porozumět jeho interakci s dalšími signálními drahami, zejména s těmi, na které je cílená léčba. V současné době léčebné přístupy využívají inhibici B buněčné (BCR) signální dráhy, která je klíčová pro přežití CLL buněk. Tato práce analyzovala propojení p53 a BCR signální dráhy a ukázala, že použití ibrutinibu, inhibitoru signalizace přes B-buněčný receptor, snižuje hladinu pro-teinu p53 i za podmínek přetrvávajícího poškození DNA v CLL buňkách, což poukazuje na propojení těchto signálních drah.

Abstract:

The role of the TP53 gene, encoding tumour suppressor protein p53, in the biology and prognostication of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is indisputable. Genetic aberrations in the TP53 locus resulting in a missing or dysfunctional protein represent the most important biomarker of unfavourable disease outcome. However, the tumour suppressive function of genetically wild-type p53 might also be disrupted as a result of deregulation on another level, and this aspect has not been addressed in CLL. Thus, this thesis is focused on phosphorylations, master regulators of p53 on the posttranslational level, emphasising their importance for the p53 tumour-suppressive functions in CLL cells. Next, considering the importance of p53 functionality in CLL biology, it is imperative to understand how p53 intertwines with other pathways, e.g. those targeted by treatment. Currently, an efficient treatment approach is represented by the inhibition of B cell receptor (BCR) signalling, the key pathway for the survival of CLL cells. This thesis examines the interplay between p53 and BCR signalling and shows that ibrutinib, an inhibitor of BCR signalling, decreases the p53 protein level despite persisting DNA-damaging conditions, proving the existence of p53-BCR crosstalk.

Keywords

CLL, chronic lymphocytic leukaemia, p53, TP53, phosphorylation, DNA damage response, BCR signalling, chronická lymfocytární leukémie, fosforylace, odpověď na poškození DNA, BCR signalizace

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 21. 2. 2024

Thesis defence

• Date of defence: 26. 4. 2024
• Supervisor: prof. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D.
• Reader: doc. RNDr. Vladimír Divoký, Ph.D., prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology and Hematology / Experimental Oncology and Tumor Biology